一天之內(nèi)，兩大AI預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)算法開源，分別登上Nature、Science

長沙7喜 2021-07-17

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機(jī)器之心報道

機(jī)器之心編輯部

這是科學(xué)激動人心的新一步。我們將直播解讀這兩研究，詳見文后。

使用氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)形狀的 AphaFold2，終于開源了。

眾所周知，蛋白質(zhì)是生命活動的基本組件，它們可以單獨存在，也會協(xié)同工作。為了發(fā)揮作用，這些長鏈氨基酸扭曲、折疊并交織成復(fù)雜的形狀，這些形狀可能很難，甚至根本不可能破譯。

科學(xué)家們一直在夢想通過基因序列簡單地預(yù)測蛋白質(zhì)形狀——如果能夠成功，這將開啟一個洞察生命運作機(jī)理的新世界。然而近五十年來，人們的進(jìn)展緩慢。

7 月 15 日，《自然》雜志一篇論文被接收的消息引發(fā)了人們的關(guān)注，谷歌旗下人工智能公司 DeepMind 在研究《Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold》中宣布，人們首次發(fā)現(xiàn)了一種通過計算來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。即使在不知道相似結(jié)構(gòu)的情況下，AI 也可以在原子層面上精確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。也就是說，之前備受關(guān)注的 AlphaFold2 終于開源了。

無獨有偶，作為相當(dāng)熱門的研究領(lǐng)域，Science 同樣在今天發(fā)表了一篇論文，介紹并開源了一個可媲美 AlphaFold2 的新工具 RoseTTAFold。

所以說，賽馬了，感興趣的同學(xué)可以自由選擇。

AlphaFold2 開源，原子精度預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

2020 年 12 月的國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽 CASP ，一項重磅成果引發(fā)了科技界所有人的關(guān)注：由 DeepMind 開發(fā)的 AlphaFold 2 擊敗一眾選手，在準(zhǔn)確性方面達(dá)到比肩人類實驗結(jié)果，被認(rèn)為是蛋白質(zhì)折疊問題的解決方案。

在兩年一次的 CASP 競賽中，各組爭先預(yù)測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。2020，AlphaFold 擊敗了所有其他小組，并在準(zhǔn)確性方面與實驗結(jié)果相匹配。它能以就計算機(jī)方法而言前所未有的準(zhǔn)確度根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。

這破解了出現(xiàn)五十年之久的蛋白質(zhì)分子折疊問題，同時證明了 AI 對于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，尤其是基礎(chǔ)科學(xué)研究的影響。

科學(xué)家們紛紛表示，這項突破極具意義。Alphafold 的突破性研究成果將幫助科研人員弄清引發(fā)某些疾病的機(jī)制，并為設(shè)計藥物、農(nóng)作物增產(chǎn)，以及可降解塑料的「超級酶」研發(fā)鋪平道路。

因此，這段時間以來，科研圈也在等待 AlphaFold 2 的技術(shù)細(xì)節(jié)。

不久之前，Demis Hassabis 就曾在 Twitter 上表示 DeepMind 將開源 AlphaFold2，如今終于兌現(xiàn)承諾。

7 月 15 日，Demis Hassabis、John Jumper 等人在 Nature 雜志上發(fā)表了文章《Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold》，描述并開源了 AlphaFold2，它預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能達(dá)到原子水平的準(zhǔn)確度。

鏈接：https://www./articles/s41586-021-03819-2
開源地址：https://github.com/deepmind/alphafold

在文章中，DeepMind 表示 AlphaFold 可以周期性的以原子精度預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。在技術(shù)上，AlphaFold 利用多序列對齊，進(jìn)行深度學(xué)習(xí)算法的設(shè)計，還結(jié)合了關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的物理和生物學(xué)知識提升效果。

作為通訊作者之一，Demis Hassabis 在一段聲明中寫到，「去年在 CASP14 大會上我們揭曉了一個可以將蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)預(yù)測精確到原子水平的全新 AlphaFold 系統(tǒng)，此后我們承諾會分享我們的方法，并為科學(xué)共同體提供廣泛、免費的獲取途徑。今天我們邁出了承諾的第一步，在《自然》期刊上分享 AlphaFold 的開源代碼，并發(fā)表了系統(tǒng)的完整方法論，詳盡細(xì)致說明 AlphaFold 是如何做到精確預(yù)測蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的。作為一家致力于推動科學(xué)進(jìn)步的公司，我們期待看到我們的方法將為科學(xué)界啟發(fā)出什么其他新的研究方法，也期待很快能和大家分享更多我們的新進(jìn)展?！?/span>

AlphaFlod 首次參加 CASP 就在 98 名參賽者中名列榜首，準(zhǔn)確地從 43 種蛋白質(zhì)中預(yù)測出了 25 種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。而同組比賽中獲得第二名的參賽者僅準(zhǔn)確預(yù)測出了 3 種。AlphaFold 專注于從頭開始建模目標(biāo)形狀，且并不使用先前已經(jīng)解析的蛋白質(zhì)作為模板。在大多數(shù)情況下，AlphaFold 的準(zhǔn)確性與實驗相媲美，大大優(yōu)于其他方法。

圖 1：AlphaFold 產(chǎn)出高準(zhǔn)確度的架構(gòu)。

AlphaFold 網(wǎng)絡(luò)直接預(yù)測給定蛋白質(zhì)的所有重原子的三維坐標(biāo)，使用基本氨基酸序列和同源序列的對齊序列作為輸入 (如圖 1e）。

AlphaFold 網(wǎng)絡(luò)由兩個主要部分組成。首先，網(wǎng)絡(luò)的主干通過一個稱為 Evoformer 的新神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)塊的重復(fù)層來處理輸入，產(chǎn)生一個 Nseq × Nres 陣列 (Nseq: 序列數(shù)，Nres: 殘差數(shù)) ，它表示一個處理過的 MSA 和一個表示剩余對的 Nres × Nres 陣列。Evoformer 塊包含許多新穎的基于注意力和非基于注意力的成分，它的關(guān)鍵創(chuàng)新是與 MSA 交換信息的新機(jī)制，并能直接推理空間和進(jìn)化關(guān)系的配對表征。

網(wǎng)絡(luò)的主干之后是結(jié)構(gòu)模塊（Structure Module），該模塊以蛋白質(zhì)的每個殘基的旋轉(zhuǎn)和平移的形式引入了顯式的 3-D 結(jié)構(gòu)。這些表征在微不足道的狀態(tài)下初始化，所有旋轉(zhuǎn)設(shè)置為同一性（identity），所有位置設(shè)置為原點，但能夠快速開發(fā)和完善具有精確原子細(xì)節(jié)的高度準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這部分網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵創(chuàng)新包括打破鏈原子結(jié)構(gòu)，允許同時局部細(xì)化結(jié)構(gòu)的所有部分，一個新的「equivariant transformer」允許網(wǎng)絡(luò)隱式地推理未表示的側(cè)鏈原子，以及損失項可對殘基方向的正確性賦予重要權(quán)重。

圖 3：架構(gòu)細(xì)節(jié)

圖 4：解釋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

更多細(xì)節(jié)大家可以查看 Nature 原文與 DeepMind 提供的補充材料。

最后提一句，也不知是何原因，該論文未經(jīng)編輯就出版了（5 月接收、7 月發(fā)表），難道是知道今天 Science 也將發(fā)表論文介紹一個可與 AlphaFold2 相匹配的研究？也就是下面這一篇。

華盛頓大學(xué)等開發(fā)媲美 AlphaFold2 的新工具 RoseTTAFold

DeepMind 在 2020 年的 CASP14 會議上展示了其在該領(lǐng)域的顯著成果 AlphaFold2，當(dāng)時該技術(shù)在預(yù)測蛋白質(zhì)方面取得了排名第一的準(zhǔn)確率。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計研究所（Institute for Protein Design）的研究者們很大程度上重現(xiàn)了 DeepMind 在蛋白質(zhì)預(yù)測任務(wù)上的表現(xiàn)，他們聯(lián)合哈佛大學(xué)、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、劍橋大學(xué)、勞倫斯伯克利國家實驗室等機(jī)構(gòu)研發(fā)出了一款基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)預(yù)測新工具 RoseTTAFold，在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上取得了媲美 AlphaFold2 的超高準(zhǔn)確率，而且速度更快、所需要的計算機(jī)處理能力也較低。

這項研究已經(jīng)在 Science 上發(fā)表。

論文鏈接：https://science./content/early/2021/07/14/science.abj8754

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊也向社區(qū)開源了該工具，來自世界各地的科學(xué)家都可以使用它來構(gòu)建蛋白質(zhì)模型，加速自己的研究。在上傳至 GitHub 后不久，該工具就已被 140 多個獨立研究團(tuán)隊下載。

項目地址 https://github.com/RosettaCommons/RoseTTAFold

具體地，在這項研究中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系教授、蛋白質(zhì)設(shè)計研究所所長 David Baker 領(lǐng)導(dǎo)的計算生物學(xué)家團(tuán)隊開發(fā)了一款叫做「RoseTTAFold」的軟件工具，該工具利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，根據(jù)有限信息準(zhǔn)確、快速地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，原本這一工作需要數(shù)年的實驗室研究。

從結(jié)構(gòu)上來看，RoseTTAFold 是一個三軌（three-track）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，意味著它可以兼顧蛋白質(zhì)序列的模式、氨基酸如何相互作用以及蛋白質(zhì)可能的三維結(jié)構(gòu)。在這種結(jié)構(gòu)中，一維、二維、三維信息來回流動，使得網(wǎng)絡(luò)能夠集中推理蛋白質(zhì)的化學(xué)部分與它的折疊結(jié)構(gòu)。

下圖 A 為具有 1D、2D 和 3D 注意力軌跡（attention track）的 RoseTTAFold 架構(gòu)；B 為 CASP14 目標(biāo)上蛋白質(zhì)預(yù)測方法的平均 TM-score；C 為 CAMEO 中介（medium）和硬（hard）目標(biāo)的盲基準(zhǔn)測試結(jié)果。

RoseTTAFold 方法的準(zhǔn)確率比目前可用的方法高得多，因而研究者想要測試是否可以利用它解決以前未解決且具有挑戰(zhàn)性的 MR 問題，并改進(jìn)臨界個案的解決方案。四個最近的晶體數(shù)據(jù)集，包括牛屬甘氨酸 N - ?；D(zhuǎn)移酶（GLYAT）、細(xì)菌氧化還原酶以及細(xì)菌表面層蛋白（SLP）（下圖 A）和來自真菌平革菌屬金孢子菌屬的分泌蛋白（下圖 B），基于 PDB 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中可用的模型無法利用 MR 解決，因此研究者使用 RoseTTAFold 模型進(jìn)行了重新分析：

另一方面，RoseTTAFold 能夠利用一臺游戲計算機(jī)在短短 10 分鐘內(nèi)計算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。研究者使用 RoseTTAFold 計算出了數(shù)百種新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其中包括許多人類基因組中認(rèn)知甚少的蛋白質(zhì)。此外，他們還生成了與人類健康直接相關(guān)的一些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括與有問題的脂質(zhì)代謝、炎癥和癌細(xì)胞生長相關(guān)的蛋白質(zhì)。他們還表明，RoseTTAFold 可以用于建立復(fù)雜生物的模型，所需時間只是以前所需時間的一小部分。

下圖為使用 RoseTTAFold 的蛋白質(zhì)預(yù)測流程。其中，A 和 B 是從序列信息中預(yù)測大腸桿菌蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)；C 表示由 RoseTTAFold 生成的 IL-12R/IL-12 復(fù)合結(jié)構(gòu)符合以前發(fā)表的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）密度（EMD-21645）。