蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)最近風(fēng)頭正盛，這不又來了新作品，華盛頓大學(xué)的研究人員開發(fā)了兩種深度學(xué)習(xí)算法可預(yù)設(shè)計(jì)特定功能的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)是構(gòu)成生命的基石，而如何快速、準(zhǔn)確地確定蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)，在生命科學(xué)領(lǐng)域一直是個(gè)難題。

而現(xiàn)在研究人員利用全蛋白質(zhì)組氨基酸協(xié)同進(jìn)化分析和基于深度學(xué)習(xí)的結(jié)構(gòu)建模，可完成對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性預(yù)測(cè)。

隨后，來自華盛頓大學(xué)生物化學(xué)系的Jue Wang等人提出了兩種深度學(xué)習(xí)方法來設(shè)計(jì)「預(yù)設(shè)定功能位點(diǎn)的蛋白質(zhì)」，并將其成果發(fā)表在Science上。

論文鏈接：https://www./doi/10.1126/science.abn2100

首先，他們發(fā)現(xiàn)了可折疊成包含功能位點(diǎn)的蛋白質(zhì)序列。

然后，他們重新訓(xùn)練了一個(gè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，從而在只確定功能位點(diǎn)的情況下恢復(fù)蛋白質(zhì)的序列和完整結(jié)構(gòu)。

第一種方法叫Constrained hallucination，通過在序列空間中進(jìn)行梯度下降以優(yōu)化損失函數(shù)，并輔以特定問題的交互項(xiàng)，以設(shè)計(jì)候選免疫原呈現(xiàn)被中和抗體識(shí)別的表位，用于抗逃逸病毒抑制的受體陷阱，金屬蛋白和酶，以及具有圍繞已知結(jié)合基序擴(kuò)展的設(shè)計(jì)界面的靶結(jié)合蛋白。

第二種Missing information recovery中，從所需的功能位點(diǎn)開始，共同填充蛋白質(zhì)所需的缺失序列和結(jié)構(gòu)信息，并通過經(jīng)過更新的RoseTTAFold訓(xùn)練以從結(jié)構(gòu)中恢復(fù)序列。

AlphaFold2 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)計(jì)算表明，這些方法可以準(zhǔn)確地生成包含非常廣泛的功能位點(diǎn)的蛋白質(zhì)。

提到蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，不能不提到大名鼎鼎的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)師——David Baker。

他是華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員，IPD 所長(zhǎng)和首席研究員。

作為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)研究的領(lǐng)頭人，這幾年來一直被認(rèn)為是諾獎(jiǎng)的有力競(jìng)爭(zhēng)者。

2020年11月30日，由 DeepMind公司開發(fā)的人工智能程序AlphaFold2，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大賽CASP14中，對(duì)大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與真實(shí)結(jié)構(gòu)只差一個(gè)原子的寬度，達(dá)到了人類利用冷凍申鏡等復(fù)雜儀器觀察預(yù)測(cè)的水平，這是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)史無前例的與大進(jìn)步。

隨后，David Baker 教授帶領(lǐng)的研究人員，研發(fā)出了一款完全免費(fèi)的RoseTTAFold，不僅擁有媲美AlphaFold2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)超高準(zhǔn)確度，而且更快、所需計(jì)算機(jī)處理能力更低，

現(xiàn)在，David Baker教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步將AlphaFold2與RoseTTAFold相結(jié)合，成功用干蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。

Baker表示，「在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所這忙碌的一年中，我們?cè)O(shè)計(jì)COVID-19療法和疫苗并將其投入臨床試驗(yàn)，同時(shí)開發(fā)出用于高精度蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的RoseTTAFold工具。我很高興科學(xué)界已經(jīng)在使用 RoseTTAFold 服務(wù)器來解決突出的生物學(xué)問題」。

OpenAI使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，僅憑文本就創(chuàng)建了大量的生動(dòng)圖像。

DALL·E算法是GPT-3的衍生產(chǎn)品，它通過檢測(cè)訓(xùn)練中的模式，根據(jù)簡(jiǎn)單的文本提示生成了栩栩如生的圖像。

構(gòu)建蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)也是類似的。

其中，氨基酸是字母，蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)是圖像。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以通過訓(xùn)練來觀察數(shù)據(jù)中的模式。訓(xùn)練結(jié)束，便可以對(duì)它進(jìn)行測(cè)試，檢測(cè)它是否能產(chǎn)生一個(gè)還算不錯(cuò)的解決方案。

該團(tuán)隊(duì)從之前的產(chǎn)品trRosetta入手。這是一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，最初的設(shè)計(jì)目的是基于氨基酸序列來構(gòu)建新的蛋白質(zhì)，同時(shí)能夠預(yù)測(cè)它們的結(jié)構(gòu)。

這個(gè)算法看起來很完美，因?yàn)樗饶茴A(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，又能預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)。

然而，它并沒有真正起作用。相比之下，RoseTTAFold表現(xiàn)得更為出色。

這個(gè)算法的強(qiáng)大之處就在于它的設(shè)計(jì)，即在納米尺度上對(duì)每個(gè)氨基酸進(jìn)行建模，為每個(gè)原子提供坐標(biāo)。

RoseTTAFold可以就手頭問題去預(yù)測(cè)一個(gè)特定的功能結(jié)構(gòu)，并提出一個(gè)粗略的草圖作為最終設(shè)計(jì)。

這款軟件必須學(xué)會(huì)如何從嘈雜的無線電攔截中破譯信息，也就是說，在這種情況下，你只能聽到前幾個(gè)單詞，然后通過填空理解其真實(shí)含義。

RoseTTAFold解決了「缺失信息恢復(fù)問題」，自動(dòng)完成氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，以高保真度構(gòu)建了給定的功能區(qū)。

RoseTTAFold可以同時(shí)解決構(gòu)建氨基酸序列，并為該位點(diǎn)生成骨架的問題。這就像把單詞寫在紙上：寫信人除了要確保拼寫無誤，還要檢查語法和語義是否正確。

該團(tuán)隊(duì)對(duì)他們的新發(fā)明進(jìn)行了測(cè)試，設(shè)計(jì)出了幾種藥物和疫苗，這些藥物和疫苗可能會(huì)成功對(duì)抗病毒和癌癥。

在進(jìn)行該項(xiàng)目期間，Jue Wang博士?jī)蓺q的兒子因RSV肺部感染而住院，這種病毒通常表現(xiàn)出類似感冒的癥狀，但對(duì)小孩和老年人來說可能是致命的。

當(dāng)時(shí)，Jue Wang博士正在使用該算法設(shè)計(jì)新的治療方法，其中包括RSV上的潛在位點(diǎn)，以進(jìn)一步測(cè)試疫苗和藥物。這是一個(gè)相對(duì)良好的結(jié)構(gòu)。

這個(gè)軟件的設(shè)計(jì)概括了該疫苗可能結(jié)合的兩個(gè)位點(diǎn)。深度學(xué)習(xí)方法在此奏效了！

在其他的幾個(gè)測(cè)試中，該團(tuán)隊(duì)還為酶、蛋白質(zhì)結(jié)合蛋白和抓住金屬離子的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)了功能位點(diǎn)。

這種方法為揭開天然蛋白質(zhì)的神秘面紗打開了大門，同時(shí)也可能為合成生物學(xué)設(shè)計(jì)新的蛋白質(zhì)。

總之，這是深度學(xué)習(xí)的另一個(gè)勝利，也是人工智能和生物學(xué)巧妙結(jié)合的「作品」。

參考資料：

https:///2022/07/26/protein-designing-ai-opens-door-to-medicines-humans-couldnt-dream-up/