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作者：辰公子
編輯：欣宇 上周五，F(xiàn)DA批了一款新藥——拜耳的慢性腎病藥物Finerenone（Kerendia），據(jù)拜耳公司的估計，這款藥物的年銷售額可達(dá)10億美元，達(dá)到了重磅藥物的及格線。目前被批準(zhǔn)用于降低患有2型糖尿病(T2D)伴慢性腎病(CKD)成人患者估算的腎小球濾過率(eGFR)持續(xù)下降、終末期腎病、心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的風(fēng)險，是一款First-in-Class藥物。看到這里，我相信有的小伙伴也跟我一樣，似懂非懂。這些名詞，好像都聽過，要講出個一二三，卻講不太出來。因此，為了能讓大家更深入地了解這款藥物以及糖尿病腎病相關(guān)的基礎(chǔ)知識，我就拋磚引玉，先來梳理一下，如有錯漏，歡迎評論區(qū)留言指正，我們一起學(xué)習(xí)進(jìn)步。
咱們一個一個來，先說非甾體，它對應(yīng)的是甾體藥物。甾不甾的主要看結(jié)構(gòu)，看看結(jié)構(gòu)里有沒有甾體環(huán)，就是下面是這個東西： 
（來源：百度百科） 我們常見的激素、激素類藥物、以及激素合成的原料（膽固醇），都是甾體化合物。 比如： 
（來源：整理自網(wǎng)絡(luò)） 鹽皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)合成分泌的一類激素，另外還有糖皮質(zhì)激素和性激素。性激素管生長發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和一部分的代謝平衡，不多介紹了。糖皮質(zhì)激素生理作用主要是負(fù)責(zé)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝；臨床上使用糖皮質(zhì)激素主要是為了抗炎，不管啥引起的炎癥都能抗，可太厲害了。但是用多了會導(dǎo)致肥胖、骨質(zhì)疏松、抵抗力下降等副作用。所以臨床上又開發(fā)出了一系列非甾體抗炎藥物（阿司匹林、布洛芬、塞來昔布等），在獲得抗炎效果的同時，避免此類副作用。抗炎領(lǐng)域的非甾體，指的就是非糖皮質(zhì)激素類抗炎藥。鹽皮質(zhì)激素，最主要的作用是維持人體水和電解質(zhì)的平衡。人體內(nèi)最大的兩股電解質(zhì)力量分別是鈉離子（占細(xì)胞外液陽離子總量的92%）和鉀離子（占細(xì)胞內(nèi)液陽離子總量的98%左右）。鹽皮質(zhì)激素可以保鈉、保水、排鉀，也因此有致高血壓的作用，而高血壓又會導(dǎo)致腎臟疾病，所以抑制了鹽皮質(zhì)激素也有可能會降低血壓，從另一個方面保護(hù)腎臟。鹽皮質(zhì)激素受體過度激活，會加大鹽皮質(zhì)激素的 “功率”，進(jìn)而導(dǎo)致心臟和腎臟炎癥以及纖維化，最后引起腎臟功能的下降。在糖尿病腎病里，糖尿病是因，腎病是果。血糖高不會致人死亡，引起的如腎臟疾病類的并發(fā)癥才是致死的主因，不光糖尿病，其他慢性疾病也大多是這樣。控制血糖能抑制腎臟疾病的進(jìn)展，但是腎病的問題還是需要腎病的藥物來治療。在CKD的疾病進(jìn)展中，腎小球濾過率（eGFR）和尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）是兩個重要的數(shù)據(jù)。在早期的時候，由于入球小動脈擴(kuò)張，導(dǎo)致血液流入增加、腎小球內(nèi)壓力增高。就好像早高峰的地鐵，一輛車的裝載能力有限，等車的人卻越來越多，然后腎小球里面就擠了。腎小球濾過率就是車廂里裝的人，排隊的人拼了命的往車廂里擠，車廂里裝的人就多了，所以腎小球濾過率會提高。但是提高了不見得是好事啊，想下車的下不來，不想上車的也被擠上去了，這就是蛋白尿的由來，同時由于長期高負(fù)荷運(yùn)載，慢慢的車廂也被擠壞了，腎臟纖維化就出來了。
所以對于糖尿病腎病的患者，腎功能是否有修復(fù)，主要的臨床指標(biāo)就是腎小球濾過率。另外還有一個尿白蛋白/肌酐比值（UACR），白蛋白是不應(yīng)該出現(xiàn)在尿液里的，肌酐是應(yīng)該出現(xiàn)在尿液里的。這個比值高，說明腎功能不好，比值降低，說明腎功能正在趨于正常。臨床上大約有20～40%的糖尿病患者會伴隨糖尿病腎病。目前臨床上是有鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）的，不過是甾體的，包括螺內(nèi)酯（第一代）和依普利酮（第二代）等。甾體和非甾體在分子上的區(qū)別我們在上面介紹過了，那么具體在臨床應(yīng)用上，又有什么區(qū)別呢？藥代動力學(xué)：與甾體類MRA相比，F(xiàn)inerenone具有更大的極性，半衰期更短，在體內(nèi)的藥物累積就會減少，安全性可能會更好。相比之下，使用螺內(nèi)酯的患者有38%在停藥3周后仍可檢測到尿中代謝物水平。 抗纖維化效應(yīng)：Finerenone在與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合模式以及理化性質(zhì)與甾體類MRA相比有所不同，這體現(xiàn)在了抗纖維化的效果上。在動物模型和臨床前研究中，F(xiàn)inerenone都表現(xiàn)出了更好的抗纖維化作用。 組織分布：Finerenone在心臟和腎臟之間分布平衡，而螺內(nèi)酯主要分布于腎臟。此外，F(xiàn)inerenone不能穿過血腦屏障，在臨床前研究中，口服放射性標(biāo)記藥物后，未在腦組織中檢測到Finerenone。
Finerenone的獲批是基于一項代號為FIDELIO-DKD的III期研究積極結(jié)果。FIDELIO-DKD試驗顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)inerenone顯著降低了主要和次要復(fù)合終點事件風(fēng)險，表明Finerenone可能阻止CKD合并2型糖尿病患者的腎衰竭進(jìn)展。2020年10月23日，F(xiàn)IDELIO-DKD研究結(jié)果在美國腎臟病年會腎臟周上重磅公布，同期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。Finerenone成為全球首個被證實為T2DM合并CKD患者帶來心腎雙重獲益的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）；繼RAS抑制劑和SGLT-2i之后，為DKD治療帶來有高質(zhì)量循證證據(jù)支持的新武器。除拜耳的Finerenone外，第一三共也有一款同類藥物Esaxerenone。Esaxerenone已2019年在日本獲批，適應(yīng)癥是“原發(fā)性高血壓”，前面我們也講過，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑也可以有降血壓的作用。Esaxerenone也在糖尿病腎病的患者中進(jìn)行臨床研究，不過在這一領(lǐng)域，拜耳這款藥物已經(jīng)先行一步，被FDA批準(zhǔn)了。
此外要說明的是，這兩款藥物本質(zhì)上都是針對腎臟的，并不是治療糖尿病的藥物，拜耳的執(zhí)行醫(yī)學(xué)總監(jiān) Ikenna Ogbaa的原話是：“Kerendia不是糖尿病藥物，如果在您的治療方案里有它，也別因此降低胰島素的用量。” 盡管拜耳給出的預(yù)計年銷售額可以達(dá)到10億美元，市場的體量和份額也足夠大。但是一款藥物是否成功，研發(fā)上市也只是第一步。具體它能否真的和甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑顯示出足夠的差異化，還要靠市場來檢驗。畢竟這款藥物的治療價格高達(dá)19美元/天，還是挺貴的。
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