目前，全球共5款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，其中四款均為CD19 CAR-T細(xì)胞療法，分別為Kymriah、Yescarta、Tecartus和Breyanzi。從臨床數(shù)據(jù)的角度，四款CD19 CAR-T細(xì)胞療法療效均十分優(yōu)異，普遍超過70%的ORR數(shù)據(jù)給予血液腫瘤晚期患者新的治療希望。

但是，CD19 CAR-T的劣勢(shì)也十分明顯，主要表現(xiàn)為安全性不足、價(jià)格過高、自體CAR-T制備時(shí)間較長(zhǎng)。

第一， 四款上市CAR-T產(chǎn)品的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（NT）風(fēng)險(xiǎn)不容小覷，而鼠源scFv的運(yùn)用更是提升了藥物的免疫原性，增加了藥物的風(fēng)險(xiǎn)。其中Kymriah治療ALL的3級(jí)及以上CRS發(fā)生率高達(dá)47%，NT風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%，面對(duì)如此夸張的治療毒性，盡管療效顯著卻也令人心存恐懼。

第二， CAR-T產(chǎn)品價(jià)格高昂，成本回收遙遙無期。CAR-T產(chǎn)品是目前價(jià)格最昂貴的藥物之一，Kymriah定價(jià)高達(dá)47.5萬美元，Yescarta定價(jià)達(dá)37.3萬美元，高昂的價(jià)格大大削弱了藥物的可及性。這也導(dǎo)致CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化之路并不順利。2020年，Kymriah全球銷售額達(dá)4.74億美元，同比增長(zhǎng)68%；2020年Yescarta全球銷售額達(dá)5.63億美元，同比增長(zhǎng)23%。盡管增速明顯，但與近百億美元的研發(fā)投入相比，研發(fā)成本回收之日仍遙遙無期。

第三， 四款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品均為自體CAR-T產(chǎn)品，制備周期較長(zhǎng)。目前，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品平均制備時(shí)間為2—6周，過長(zhǎng)的制備周期令部分患者在等待中遺憾離世。

表：已上市的四款CD19 CAR-T藥物一覽

在全球CD19 CAR-T產(chǎn)品相繼上市的背景下，國內(nèi)也掀起了針對(duì)CD19 CAR-T的研發(fā)浪潮，藥明巨諾、亙喜生物等制藥企業(yè)紛紛布局這一靶點(diǎn)。但是，過多玩家的涌入導(dǎo)致這一賽道十分擁擠。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)占比超過40%，研發(fā)同質(zhì)化現(xiàn)象日益明顯。未來，這一賽道是否會(huì)如同PD-1一樣，通過醫(yī)保、價(jià)格戰(zhàn)以爭(zhēng)奪市場(chǎng)，值得持續(xù)關(guān)注。

博納吐單抗（Blincyto）是安進(jìn)研發(fā)的一款靶向CD19和 CD3的雙抗藥物，一端可與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19結(jié)合，另一端可與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解。博納吐單抗在美國已先后獲批r/r B-ALL和MRD B-ALL適應(yīng)癥。博納吐單抗在國內(nèi)的權(quán)益歸屬百濟(jì)神州，2020年12月，NMPA附條件批準(zhǔn)Blincyto用于治療r/r B-ALL。

博納吐單抗的獲批主要基于TOWER試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，Blincyto相比化療顯著改善r/r B-ALL成年患者的OS（7.7個(gè)月VS 4個(gè)月），12周完全緩解率為34%VS 16%，持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為7.3個(gè)月VS4.6個(gè)月。盡管無頭對(duì)頭試驗(yàn)，但是不難發(fā)現(xiàn)，博納吐單抗的療效數(shù)據(jù)無法與CD19 CAR-T療法媲美，這導(dǎo)致在CAR-T療法上市后，博納吐單抗的銷售額迅速被CAR-T產(chǎn)品超越，且差距正不斷擴(kuò)大。

 Blincyto、Kymriah、Yescarta銷售額（百萬美元）

當(dāng)然，與CAR-T療法相比，Blincyto安全性更勝一籌，CRS和NT的風(fēng)險(xiǎn)均低于CAR-T療法。但是，Blincyto使用的BiTE分子由于無Fc區(qū)域，半衰期較短，僅為2小時(shí)，頻繁的給藥降低了患者的依從性，預(yù)計(jì)未來安進(jìn)會(huì)推出CD3×CD19 HLE BiTE分子，以延長(zhǎng)給藥周期。

Loncastuximab Tesirine是一款CD19 ADC藥物，2021年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19單克隆抗體通過Linker與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達(dá)CD19的細(xì)胞結(jié)合，Lonca就會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化，隨后釋放出細(xì)胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強(qiáng)力鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Loncastuximab Tesirine的獲批基于LOTIS 2試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，Loncastuximab Tesirine3線及以上治療DLBCL的ORR達(dá)48.3%，CR達(dá)24.8%。不良事件方面，由于不涉及T細(xì)胞激活，無CRS和NT毒性，主要的毒性為血液毒性。

目前，Loncastuximab Tesirine獲批的是三線DLBCL適應(yīng)癥，但企業(yè)并不滿足于此，正聯(lián)用利妥昔單抗或依魯替尼以爭(zhēng)取更前線的適應(yīng)癥。此外，在國內(nèi)，領(lǐng)路藥業(yè)向ADC therapeutics引進(jìn)了Loncastuximab Tesirine，目前處于臨床Ⅰ期。

隨著CD19雙抗、ADC和CAR-T藥物的相繼獲批，CD19領(lǐng)域的研發(fā)趨于白熱化。目前，從療效的角度，CAR-T優(yōu)于雙抗和ADC，從不良事件的角度，ADC優(yōu)于雙抗和CAR-T，因此，并不能簡(jiǎn)單地判斷孰優(yōu)孰劣。從藥物未來的研發(fā)動(dòng)向上，異體CAR-T和雙靶點(diǎn)CAR-T有望給這一賽道帶來新的變數(shù)。

第一，異體CD19 CAR-T療法閃亮登場(chǎng)。亙喜生物的GC007g是一款異體CAR-T產(chǎn)品，對(duì)于自體T細(xì)胞質(zhì)量糟糕、自體CAR-T療法耐藥的患者具有潛在優(yōu)勢(shì)，而且可以規(guī)避自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備周期過長(zhǎng)的弊端。GC007g使用了Beacon Tag，可更好地監(jiān)控患者體內(nèi)CAR-T數(shù)量，控制CAR-T細(xì)胞毒性。目前，Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)表明，GC007g整體ORR達(dá)84.6%，MRD-CR達(dá)76.9%，數(shù)據(jù)相當(dāng)優(yōu)異，尤其是MRD-CR高達(dá)76.9%的臨床療效使之有望沖擊BIC。但GC007g存在GvHD（移植物抗宿主?。╋L(fēng)險(xiǎn)，GvHD發(fā)生率達(dá)14.3%，這點(diǎn)是異體CAR-T療法的關(guān)鍵瓶頸。

第二，雙靶點(diǎn)CAR-T藥物有望進(jìn)一步提升療效。與CD19類似，CD22特異性表達(dá)于多種B細(xì)胞表面，是B-HNL潛在的良好治療靶點(diǎn)。采用CD19和CD22復(fù)合靶向CAR-T療法，理論上可降低治療單個(gè)靶點(diǎn)的丟失導(dǎo)致腫瘤治療逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低疾病復(fù)發(fā)。目前，馴鹿醫(yī)療、傳奇生物和恒潤(rùn)達(dá)生均布局了CD19×CD22 CAR-T細(xì)胞療法，相關(guān)產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ期。

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