三陰性乳腺癌是一大類缺乏雌激素受體、孕激素受體和HER2表達(dá)的乳腺癌群體統(tǒng)稱，約占所有新發(fā)乳腺癌的10%~20%左右。這類乳腺癌容易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后較差，素有“最毒、最兇險(xiǎn)”乳腺癌之稱。近年來，對(duì)三陰性乳腺癌的管理已逐步形成共識(shí)——這是一類異質(zhì)性很大的群體，需要進(jìn)一步細(xì)分。這類疾病能否進(jìn)一步細(xì)分？如何進(jìn)行細(xì)分？這些問題成為臨床研究的焦點(diǎn)。邵志敏教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)5年研究，通過對(duì)465例中國三陰性乳腺癌患者的基因組學(xué)信息進(jìn)行詳細(xì)分析，于2019年繪制出全球最大的三陰性乳腺癌基因圖譜，證實(shí)三陰性乳腺癌并不是一種單一類型的疾病，其實(shí)是個(gè)魚龍混雜的集體。通過基因序列和表達(dá)加強(qiáng)研究，有望對(duì)這個(gè)集體進(jìn)一步細(xì)分類型，并由此破解三陰性乳癌“無靶點(diǎn)”的難題。

通過龐大的基因數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)不同基因特征，在國際上首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)，并據(jù)此將三陰性乳腺癌分為了4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型。高通量測序雖然提供了豐富的基因譜數(shù)據(jù)，但對(duì)檢測平臺(tái)和數(shù)據(jù)解讀要求較高，限制了臨床上對(duì)廣泛應(yīng)用。臨床上需要更簡易、快捷的操作來鑒別三陰性乳腺癌的分型，以便于指導(dǎo)準(zhǔn)確治療。能否采用更為便捷的手段將三陰性乳腺癌患者進(jìn)行細(xì)分，成為新的研究課題。經(jīng)過一系列的計(jì)算分析，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)設(shè)置了4個(gè)在臨床上常用的免疫組化標(biāo)志物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），把它們作為三陰性乳腺癌亞型的'標(biāo)簽’。臨床上只需通過對(duì)這4個(gè)'標(biāo)簽’進(jìn)行檢測就可以快速得出分型結(jié)果?！迸c此同時(shí)，大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，通過4個(gè)“標(biāo)簽”檢測的結(jié)果與患者基因檢測結(jié)果高度一致，保證了檢測的精確性。幸運(yùn)的是，這一尋找“標(biāo)簽”的方法僅需進(jìn)行數(shù)百元價(jià)格的免疫組化檢測，診斷耗時(shí)短，具有廣泛的可推廣性。

基于精準(zhǔn)的分型方法，腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授和王中華教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)名為“FUTURE（未來）”的“傘形”研究，針對(duì)那些經(jīng)過多輪治療后仍然發(fā)生進(jìn)展的“最難治”三陰性乳腺癌，進(jìn)行分型及基因檢測，指導(dǎo)后續(xù)相應(yīng)的精準(zhǔn)治療。入組患者接受500多個(gè)熱點(diǎn)基因和免疫組化檢測后，根據(jù)“復(fù)旦分型”的基礎(chǔ)分為7個(gè)治療臂，接受不同的方案治療：

①HER2陽性的LAR型（A臂）：用吡咯替尼 卡培他濱治療；

②HER2陰性的LAR型（B臂）：用雄激素受體拮抗劑 CDK4/6抑制劑治療；

③IM型（C臂）：用PD-1單抗 白蛋白紫杉醇治療；

④BRCA1/2胚系突變陽性的BLIS型（D臂）：PARP抑制劑聯(lián)合治療；

⑤BRCA1/2胚系突變陰性的BLIS型（E臂）：抗VEGFR靶向藥聯(lián)合治療；

⑥PI3K/AKT通路突變陽性的MES型（F臂）：抗VEGFR靶向藥聯(lián)合治療；

⑦PI3K/AKT通路突變陰性的MES型（G臂）：依維莫司 白蛋白紫杉醇。

FUTURE研究納入了69例幾乎再無藥可醫(yī)的“最難治”三陰性乳腺癌患者。入組患者的既往中位治療線數(shù)為3，其中43%患者出現(xiàn)3個(gè)及以上的器官轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，總體人群的ORR達(dá)到29%，疾病控制率（DCR）達(dá)到58%。其中，A臂的ORR達(dá)到100%，免疫治療的C臂ORR達(dá)到52.6%，這在免疫治療中是非常難得的。另外，E臂也達(dá)到了可觀的ORR（26.1%）?？?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)分類為“腔面雄激素受體型”的三陰性乳腺癌患者，雖然HER2檢測表現(xiàn)為陰性，但部分患者存在HER2基因突變。對(duì)這類患者給予抗HER2靶向治療，所有患者都出現(xiàn)腫瘤縮小，其中1例患者療效持續(xù)時(shí)間長達(dá)半年以上。

FUTURE研究初步結(jié)果提示，在“無藥可用”的三陰性乳腺癌患者中，通過“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)分類，為患者選用合適的治療方案（包括靶向、免疫或化療），突破了過去“山窮水盡”的局面，大大提高了這類難治性三陰性患者的療效。

邵志敏教授在采訪中表示，“我們對(duì)三陰性乳腺癌的系列研究形成了“組學(xué)圖譜-復(fù)旦分型-免疫組化分型-FUTURE試驗(yàn)”的完整閉環(huán)。FUTURE試驗(yàn)成功驗(yàn)證了復(fù)旦分型指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療策略的有效性，將多線治療失敗后的難治性三陰性乳腺癌總體ORR提升到29.0%，其中免疫治療臂的ORR更是高達(dá)52.6%。這項(xiàng)研究不僅得到了預(yù)期的結(jié)果，更是研究模式的創(chuàng)新、倫理制度的創(chuàng)新，以及和藥企合作范式的創(chuàng)新。在此，衷心感謝參加FUTURE臨床試驗(yàn)的患者，感謝乳腺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)和精準(zhǔn)腫瘤中心的辛勤付出，感謝腫瘤醫(yī)院倫理和恒瑞公司的大力支持。最終我們希望通過這一系列的研究，使乳腺癌，特別是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療水平得到更大的提高。如果這一模式真正有效，我們期望將這種理念推廣到早期患者新輔助和輔助治療，造福更多乳腺癌患者?！?br>

隨著基因組學(xué)研究的進(jìn)展，精準(zhǔn)治療的理念逐步深入人心。新藥研發(fā)的加速，推動(dòng)了臨床研究模式的變革，由此誕生了新型的臨床研究，如“雨傘試驗(yàn)”、“平臺(tái)試驗(yàn)”和“籃子試驗(yàn)”。雨傘試驗(yàn)在單一瘤種中同時(shí)評(píng)估多個(gè)治療靶點(diǎn)，如BATTLE-2研究和Lung-MAP研究。然而，這些研究更多關(guān)注基因靶點(diǎn)，在臨床設(shè)計(jì)時(shí)沒有考慮分子分型。平臺(tái)試驗(yàn)則提供一個(gè)平臺(tái)，同時(shí)從多個(gè)瘤種中研究多個(gè)藥物，主要關(guān)注復(fù)發(fā)耐藥的實(shí)體瘤和罕見腫瘤，如IMPACT研究、I-PREDICT研究和WINTHER研究?；@子試驗(yàn)則在多個(gè)攜帶相同基因變異的瘤種中評(píng)估一種靶向治療。目前，大多數(shù)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究關(guān)注基因變異，但攜帶可靶向基因變異的腫瘤較少。因此，有必要超越基因變異來尋找新的治療靶點(diǎn)。

過去，已經(jīng)有一些臨床研究在三陰性乳腺癌患者中評(píng)估了靶向治療，但大多數(shù)的研究為單臂或雙臂，且沒有將三陰性乳腺癌細(xì)分為不同亞型。結(jié)合既往的雨傘試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑瑥?fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院發(fā)起了這項(xiàng)FUTURE研究，首次將三陰性乳腺癌分型和基因指導(dǎo)下的靶向治療相結(jié)合。研究雖然入組的是多線治療耐藥后的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，但卻取得非常鼓舞人心的結(jié)果，證實(shí)了這一研究模式的有效性。無獨(dú)有偶，在FUTURE研究發(fā)表的同期，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）也發(fā)表了肺癌的精準(zhǔn)治療傘形研究結(jié)果，同樣證實(shí)了分類精準(zhǔn)治療在難治性癌癥中的臨床價(jià)值。

總體而言，F(xiàn)UTURE研究證實(shí)分子分型結(jié)合靶向治療，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌而言，是非常具有前景的這模式。這一研究的成功，將會(huì)激發(fā)后續(xù)在三陰性乳腺癌中開展更多的研究，尤其是在更前線治療中開始相關(guān)探索，有望進(jìn)一步提高療效。

王中華教授在采訪中表示，“FUTURE研究結(jié)果證實(shí)了在多線患者中根據(jù)分型選擇相應(yīng)治療的模式有效。既然如此，我們無需等到多線耐藥后再使用，盡量將最好的藥物推到一線。從去年開始，F(xiàn)UTURE研究中最有效的治療臂已經(jīng)開始發(fā)起了一線研究，目前已經(jīng)完成了約80%的入組，有效率也非常非常高，達(dá)到80%。這是FUTURE研究的第三個(gè)治療臂延伸出的Future-C-Plus一線治療研究。此外，還有一個(gè)是Future-Super研究，這個(gè)研究將患者隨機(jī)到精準(zhǔn)隊(duì)列化療聯(lián)合靶點(diǎn)治療組vs免疫治療組vs傳統(tǒng)化療組，來對(duì)比三者療效?！?/p>

在進(jìn)行FUTURE研究的同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還不斷發(fā)現(xiàn)“新大陸”。結(jié)合臨床實(shí)際案例發(fā)現(xiàn)分類為“腔面雄激素受體型”的三陰性乳腺癌比預(yù)計(jì)中的惡性程度更高，進(jìn)展也更快，且對(duì)抗雄激素受體的治療不敏感。這部分患者尚需進(jìn)一步分析其特征，并調(diào)整相應(yīng)治療方案，以獲得長期療效。這些基因臨床現(xiàn)象的思考將為未來開展更多三陰性乳腺癌的研究提供思路，進(jìn)一步證實(shí)在晚期三陰性乳腺癌中推廣'復(fù)旦分型’及精準(zhǔn)檢測非常有必要，也為后續(xù)開展針對(duì)國人三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)提供了數(shù)據(jù)和證據(jù)的支持。

與此同時(shí)，在開展FUTURE研究的過程中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科與國內(nèi)藥物研發(fā)能力最強(qiáng)的藥企之一恒瑞公司密切合作，雙方將前沿藥物與研究中的靶點(diǎn)一一對(duì)應(yīng)，在合作中迸發(fā)出不少靈感，使之成為一流腫瘤醫(yī)療中心與優(yōu)秀藥企合作的典范。

FUTURE研究只是起點(diǎn)，多個(gè)刻有“復(fù)旦腫瘤”且代表中國乳腺癌最高水平的科創(chuàng)研究成果，已從上海走向了世界。針對(duì)三陰性乳腺癌重磅原創(chuàng)科研成果連接重磅推出，既成為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌科創(chuàng)策源的“高光時(shí)刻”，同時(shí)也點(diǎn)亮了患者的“生命之光”?！翱梢哉f，正是基于醫(yī)院近些年著力打造的精準(zhǔn)腫瘤中心的大平臺(tái)和創(chuàng)新的管理舉措，才成就了這一系列貫穿診斷、治療及新藥研發(fā)源源不斷的成果產(chǎn)出?！蔽磥?，邵志敏教授同樣充滿希望，復(fù)旦腫瘤將繼續(xù)以服務(wù)患者為使命，以持續(xù)創(chuàng)新為動(dòng)力。