2015年晚期乳腺癌重磅進(jìn)展大盤(pán)點(diǎn)

天使愛(ài)不愛(ài)美麗 2016-01-12

展開(kāi)全文

2015年又是乳腺癌學(xué)界豐收的一年，ASCO、ESMO、St. Gallen、ABC、SABCS等大會(huì)的召開(kāi)，公布了大量的晚期乳腺癌治療研究的結(jié)果，可謂“亂花漸欲迷人眼”。有些研究結(jié)果可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，有些結(jié)論要求我們知道，有些研究?jī)H需要我們了解，本文僅對(duì)2015年晚期乳腺癌重磅進(jìn)展做一盤(pán)點(diǎn)，以饗讀者。

HR陽(yáng)性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

氟維司群500mg的地位

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基于全球CONFIRM研究的結(jié)果，氟維司群500mg相比氟維司群250mg可以改善晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS），在其后續(xù)的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)其可以延長(zhǎng)總生存（OS）4個(gè)月。隨后，China CONFIRM研究得以開(kāi)展，這項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的III期多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，將經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者按照隨機(jī)1:1的比例分配到氟維司群500mg劑量組（111例）或250mg劑量組（110例），并根據(jù)既往是抗雌激素治療或AI治療進(jìn)行分層，結(jié)果氟維司群500 mg比250mg治療組的PFS延長(zhǎng)4個(gè)月（HR=0.75）；ORR和CBR亦有改善，不良事件未增加。兩項(xiàng)研究的公布最終導(dǎo)致CFDA對(duì)500mg氟維司群在內(nèi)分泌解救治療適應(yīng)證上的批準(zhǔn)。對(duì)于一線(xiàn)治療，盡管氟維司群500mg有FIRST研究的結(jié)果，但仍然需要FALCON III期臨床研究結(jié)果明年的最終披露，才能明確其在一線(xiàn)的地位。兩項(xiàng)研究的公布最終導(dǎo)致CFDA對(duì)500mg氟維司群在內(nèi)分泌解救治療適應(yīng)證上的批準(zhǔn)。對(duì)于一線(xiàn)治療，盡管氟維司群500mg有FIRST研究的結(jié)果，但仍然需要FALCON III期臨床研究結(jié)果明年的最終披露，才能明確其在一線(xiàn)的地位。

Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的價(jià)值

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PALOMA-1結(jié)果的公布，CDK4/6抑制劑palbociclib作為一線(xiàn)藥物治療ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌適應(yīng)癥獲FDA優(yōu)先審批權(quán)，準(zhǔn)備以II期臨床數(shù)據(jù)申請(qǐng)上市。驗(yàn)證性III期試驗(yàn)PALOMA-2目前正在進(jìn)行中。2015年ASCO公布了PALOMA-3 III期臨床研究的結(jié)果[3]。PALOMA-3研究隨機(jī)入組521例ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在內(nèi)分泌治療進(jìn)展后以2:1比例隨機(jī)入組氟維司群+安慰劑（對(duì)照組）或氟維司群+palbociclib（治療組）。主要終點(diǎn)PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、DOR。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，與氟維司群加安慰劑相比，palbociclib加氟維司群的組合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS分別為9.2個(gè)月（95% CI，7.5-NE）和3.8個(gè)月（95% CI，3.5-5.5），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，奠定了Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療在內(nèi)分泌挽救治療中的地位。

三陰性晚期乳腺癌的治療

順鉑在轉(zhuǎn)移性三陰乳癌中的價(jià)值

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2015年由胡夕春教授牽頭的CBCSG006被《Lancet Oncology》（影響因子24.725）通過(guò)“快速通道”審評(píng)接受發(fā)表，這是中國(guó)乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜遗R床研究成果首次被該雜志刊登。CBCSG006研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、III期臨床研究，受試者為年齡18~70歲、在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段未行化療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者[4]?；颊呓邮蹽P（吉西他濱1250mg/m2 d1d8 + 順鉑75mg/m2 d1）或者GT（吉西他濱1250mg/m2 d1d8 + 紫杉醇175mg/m2 d1）治療最多8個(gè)周期，或直至疾病進(jìn)展、毒性反應(yīng)不可耐受。主要終點(diǎn)是PFS，最終結(jié)果顯示，GP組的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到7.73個(gè)月，較GT組的6.47個(gè)月顯著延長(zhǎng)近1.3個(gè)月，HR=0.692（95% CI 0.523–0.915），非劣效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)P值均小于0.01。次要終點(diǎn)提示GP對(duì)比GT提高了將近15%的有效率，提示對(duì)于惡性程度較高、負(fù)荷較大、進(jìn)展較為迅速或亟需控制癥狀的mTNBC患者，含鉑GP方案是比GT方案更合理的選擇。從安全性的角度看，兩種治療均安全可耐受，無(wú)治療相關(guān)死亡，只是毒性譜有差異：GP組存在更多3-4級(jí)的惡心、嘔吐、貧血、血小板減少，而GT組存在更多3-4級(jí)的肌肉骨骼酸痛；1-4級(jí)的不良事件中GP組的脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性更少，但有更多的食欲下降、便秘、低鎂、低鉀。該研究表明，對(duì)于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線(xiàn)化療，含有順鉑的GP方案可作為GT方案的替代甚至可視為更優(yōu)先的選擇。目前轉(zhuǎn)化性研究正在進(jìn)一步開(kāi)展，以明確哪一部分三陰性人群能真正從含順鉑方案中獲益。

抗雄治療在A(yíng)R陽(yáng)性三陰乳癌中的價(jià)值

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MDV3100-11是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的、評(píng)估恩雜魯胺單藥用于晚期A(yíng)R陽(yáng)性的三陰性乳腺癌患者療效的II期研究，主要研究終點(diǎn)為16周時(shí)的臨床獲益率（CBR16），其他如CBR24、PFS、ORR和安全性等。研究第一階段為26例患者接受恩雜魯胺160mg/d口服治療。16周評(píng)估CBR時(shí)至少3例患者獲益（可評(píng)價(jià)患者的AR表達(dá)率至少為10%，且至少有1個(gè)可評(píng)價(jià)病灶），則進(jìn)入第二階段研究；第二階段有62例患者。結(jié)果，全組入組118例患者（可評(píng)價(jià)患者75例），CBR16為35%（26例），CBR24為29%（22例），有效率為8%（2例獲得CR）。

初露鋒芒的免疫治療

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免疫治療，特別是PD-1/PD-L1相關(guān)的治療研究在腫瘤領(lǐng)域正開(kāi)展地如火如荼，已經(jīng)成為目前全世界關(guān)注的焦點(diǎn)，在TNBC治療領(lǐng)域也初露鋒芒。PD-1結(jié)合配體PD-L1和PD-L2影響T細(xì)胞功能，腫瘤能夠通過(guò)高表達(dá)PD-L1，與PD-1結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012 Ib期部分研究結(jié)果顯示PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab）治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR達(dá)到18.5%，達(dá)到緩解的5例患者有3例治療持續(xù)超過(guò)了11個(gè)月，中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到，該藥已經(jīng)開(kāi)展II期臨床研究。今年SABCS大會(huì)上JAVELIN研究得到公布，其旨在探索PD-L1抑制劑Avelumab治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和療效，共入組168名患者，其中58名為三陰性乳腺癌患者，療效數(shù)據(jù)顯示ORR占4.8%。Luc Dirix教授特別提到在8例有效患者中5例都是三陰性乳腺癌，也就是說(shuō)在所有有效的患者中三陰性乳腺癌占到了62.5%。另外一個(gè)PD-L1抑制劑Atezolizumab治療三陰乳腺癌的最新研究結(jié)果在2015 SABCS公布。Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌的多中心Ib期臨床研究，旨在研究其安全性和療效。安全性隊(duì)列納入了32名患者，中位年齡55.5歲，中位隨訪(fǎng)5.2個(gè)月（范圍0.6-12.6個(gè)月）。結(jié)果顯示無(wú)治療相關(guān)死亡事件，56%患者觀(guān)察到3-4級(jí)副作用，主要為白細(xì)胞減少（41%）、血小板減少（9%）以及貧血（6%）。療效隊(duì)列納入了24名患者，隨訪(fǎng)時(shí)間均大于3個(gè)月，9名患者接受Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療，8名患者接受二線(xiàn)治療，7名患者接受三線(xiàn)或以上治療，結(jié)果顯示接受一線(xiàn)治療的患者相比二線(xiàn)或以上治療的患者可獲得更高的有效率。一線(xiàn)治療時(shí)，11.1%的患者獲得完全緩解（CR），77.8%的患者獲得部分緩解（PR），11.1%的患者獲得穩(wěn)定（SD），沒(méi)有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），有效率（ORR）為88.9%，連續(xù)兩次以上有效率（Confirmed ORR）為66.7%。本研究顯示了Atezolizumab可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗腫瘤活性。我們需要等待更多臨床研究結(jié)果的披露，從而進(jìn)一步明確PD-1/PD-L1相關(guān)免疫治療在晚期TNBC治療中的地位。

HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療

T-DM1一線(xiàn)和≥三線(xiàn)治療的地位

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2015年ASCO公布的MARIANNE III期研究是基于既往一項(xiàng)隨機(jī)II期一線(xiàn)治療的結(jié)果（T-DM1優(yōu)于TH）以及隨機(jī)III期EMILIA研究中顯示的T-DM1在曾接受過(guò)曲妥珠單抗和一種紫杉類(lèi)藥物治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性【與卡培他濱+拉帕替尼相比能顯著延緩腫瘤進(jìn)展（中位PFS：9.6個(gè)月vs. 6.4個(gè)月）和延長(zhǎng)總生存期（中位OS：30.9個(gè)月 vs. 25.1個(gè)月），毒性也更小】，將HER2陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療患者分為紫杉類(lèi)+曲妥珠單抗組、T-DM1單藥組、T-DM1+帕妥珠單抗組，主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)估的PFS（非劣效性和優(yōu)效性檢驗(yàn)），結(jié)果三組的PFS分別為13.7個(gè)月、14.1個(gè)月、15.2個(gè)月，提示T-DM1單藥組和T-DM1+帕妥珠單抗組的PFS不劣于紫杉類(lèi)+曲妥珠單抗這一組，同時(shí)也不比他們更優(yōu)，且在使用T-DM1時(shí)加入帕妥珠單抗并不能延長(zhǎng)PFS。HER2陽(yáng)性腫瘤的異質(zhì)性以及T-DM1對(duì)ADCC可能的空間位阻效應(yīng)是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要原因。但基于T-DM1單藥組非劣效的結(jié)果及其耐受性更好，T-DM1已被NCCN指南2016版列為一線(xiàn)治療的“可選方案”。

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ESMO2013公布了TH3RESA研究的PFS數(shù)據(jù)，這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)納入了602位進(jìn)展性的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者（ECOG PS 0-2），按照2：1的比例隨機(jī)分為T(mén)-DM1組（n=404）和醫(yī)生自選組（對(duì)照組，n=198）。在2015 SABCS大會(huì)上公布了最新數(shù)據(jù)，特別是OS方面的數(shù)據(jù)。中位OS方面：T-DM1組 vs. 對(duì)照組為22.7個(gè)月 vs. 15.8個(gè)月（HR=0.68；95%CI 0.54-0.85；P=0.0007），OS獲益與年齡、內(nèi)臟受累情況、激素受體情況、前期治療線(xiàn)數(shù)以及醫(yī)生選擇的治療方案均無(wú)關(guān)。這也確立了T-DM1作為≥三線(xiàn)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌挽救治療的地位。

拉帕替尼在腦轉(zhuǎn)移預(yù)防中的價(jià)值

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CEREBEL試驗(yàn)比較了HER2陽(yáng)性患者在接受“拉帕替尼+卡培他濱”治療或接受“曲妥珠單抗+卡培他濱”治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)且以中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首要部位的發(fā)生率。對(duì)于兩組患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為首要復(fù)發(fā)器官的發(fā)生率（主要終點(diǎn)）相似（分別為3%和5%），且“拉帕替尼+卡培他濱”組的中位PFS和OS相較“曲妥珠單抗+卡培他濱”更短（HR分別為1.30和1.34）。這提示拉帕替尼在HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移治療中有一定的地位，但對(duì)于預(yù)防腦轉(zhuǎn)移與曲妥珠單抗相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

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