4月22日，復(fù)宏漢霖公告宣布其重組抗PD-1人源化單克隆抗體斯魯利單抗（HLX10）的上市申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局正式受理，并公示擬納入優(yōu)先審評審批，用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實體瘤患者。

在此之前，復(fù)宏漢霖曾于3月28日宣布斯魯利單抗針對經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)缺陷型實體瘤的Ⅱ期臨床達(dá)到主要終點。斯魯利單抗此次憑借該項II期研究提出附條件上市申請，是國內(nèi)首個針對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實體瘤適應(yīng)癥提交上市申請的PD-1單抗藥物。

DNA錯配修復(fù)（MMR）指通過識別和修復(fù)堿基錯配以及復(fù)制和重組過程中生成的DNA的插入/缺失，是維持基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵修復(fù)過程。MMR缺陷（dMMR）與全基因組尤其是簡單重復(fù)DNA序列的區(qū)域（稱為微衛(wèi)星）的不穩(wěn)定性與突變的逐步積累有關(guān)，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-high，MSI-H）是一種超突變表型，允許突變迅速累積，通過在負(fù)責(zé)維持功能性DNA修復(fù)、凋亡和細(xì)胞生長的途徑中選擇促癌突變而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[1-2]。

 參考資料[2]

目前，尚無權(quán)威機構(gòu)披露中國MSI-H/dMMR精準(zhǔn)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。一項文獻(xiàn)薈萃分析（meta-analysis）顯示[3]，針對國內(nèi)常見的結(jié)直腸癌（CRC）、胃癌（GC）、食管癌（EC）和卵巢癌（OC）患者群體，32項研究（12341名受試者）中，MSI-H/dMMR合并發(fā)生概率估計為14.1%（12.2-16.1%）。其中，CRC中發(fā)生MSI-H的概率為13.7％（10.2-17.6％），dMMR為14.6％（12.3-17.1％）。

同時，研究者指出，這是首次全面整合已發(fā)表研究評估中國腫瘤患者中MSI-H/dMMR突變概率的meta分析，并認(rèn)為中國癌癥患者的MSI-H/dMMR突變可能與西方人群相似。而國外一項涉及32個瘤種，超萬例測序結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜癌、胃腺癌、宮頸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和肝細(xì)胞癌等腫瘤中，更易攜帶錯配修復(fù)缺陷型，而且早期腫瘤中更常見[4]。

參考資料[4]

當(dāng)前，國內(nèi)已經(jīng)上市8款PD-1/PD-L1藥物，其中4款為國產(chǎn)PD-1抗體，這個賽道的激烈競爭已經(jīng)充分反應(yīng)在各個玩家的適應(yīng)癥布局、醫(yī)保談判價格、產(chǎn)能、商業(yè)團隊招募等各個維度的比拼上。

作為后來者，斯魯利單抗選擇了差異化的適應(yīng)癥開發(fā)策略，將高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實體瘤作為首發(fā)之戰(zhàn)。目前，全球僅有Keytruda一款PD-1藥物獲準(zhǔn)用于MSI-H實體瘤，不過該適應(yīng)癥在國內(nèi)仍處于臨床開發(fā)階段。國內(nèi)市場上，只有思路迪/先聲藥業(yè)開發(fā)的PD-L1單抗藥物恩沃利單抗在去年12月提交針對MSI-H/dMMR晚期實體瘤的上市申請，對于這樣一個 “泛瘤種”細(xì)分賽道，復(fù)宏漢霖暫時取得一定的先發(fā)優(yōu)勢，未來也就有機會在這個適應(yīng)癥的醫(yī)保覆蓋上搶得先機。

來源：醫(yī)藥魔方NextParma

在MSI-H實體瘤之后，復(fù)宏漢霖的下一步上市計劃是在2021年下半年向NMPA遞交斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的上市申請。

對于國內(nèi)的PD-1/PD-L1玩家，競爭白熱化已是不爭的事實。差異化的競爭策略除了適應(yīng)癥的選擇，也包括商業(yè)化路徑的選擇。尤其國產(chǎn)PD-1單抗悉數(shù)進入國家醫(yī)保談判目錄，融入能夠承擔(dān)高價創(chuàng)新藥的全球市場競爭體系或者拓展更多國家的市場或是下一出路。

國產(chǎn)PD-1/PD-L1藥物的出海也有不同策略。僅就斯魯利單抗而言，復(fù)宏漢霖先后開展了單藥或聯(lián)合治療的胃癌新輔助、肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌等多個瘤種的全球多國家和地區(qū)臨床試驗?？紤]到國際化，斯魯利單抗在治療胃癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌的研究直接采用國際多中心臨床試驗，已分別在中國、美國及歐盟等國家和地區(qū)獲得臨床試驗許可，并在中國、土耳其、波蘭、烏克蘭、俄羅斯等國家及地區(qū)累計入組約2,000名患者，并推進至臨床Ⅲ期階段。可以說，斯魯利單抗也是擁有國際臨床數(shù)據(jù)較多的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。

另外，為加速國際化進程，復(fù)宏漢霖在2019年與KG Bio達(dá)成合作，授權(quán)KG Bio擁有在東南亞10國開發(fā)和商業(yè)化斯魯利單抗相關(guān)適應(yīng)癥的權(quán)利，為斯魯利單抗的國際化開辟另一條路徑。差異化的開發(fā)和商業(yè)策略有望幫助復(fù)宏漢霖在激烈的PD-1/PD-L1市場找到立錐之地。

隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥開發(fā)環(huán)境和政策改革，復(fù)宏漢霖也已經(jīng)全面開啟創(chuàng)新藥研究。復(fù)宏漢霖將以斯魯利單抗為先導(dǎo)，采取自研+引進的“內(nèi)外兼修”的創(chuàng)新藥開發(fā)策略。在內(nèi)部，協(xié)同中美兩地科研中心提高研發(fā)效率，強化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，加速創(chuàng)新研發(fā)。不斷優(yōu)化單抗/雙抗平臺，依托在生物藥領(lǐng)域積累的先進技術(shù)和豐富資源，先后布局涵蓋HER2、EGFR、PD-L1、c-MET、DR4、S1 Protein of SARS-CoV-2、LAG-3等靶點的候選創(chuàng)新藥，也在積極拓展創(chuàng)新靶點、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等產(chǎn)品的布局，持續(xù)推動早期項目儲備。此外，復(fù)宏漢霖新冠候選藥物HLX71（ACE2-Fc融合蛋白）目前已獲國家重點研發(fā)計劃“公共安全風(fēng)險防控與應(yīng)急技術(shù)裝備”重點專項新冠肺炎應(yīng)急項目立項，并獲得美國食品藥品管理局(FDA)新藥臨床試驗許可，目前已在美國完成I期研究首例受試者入組。

在外部，同步引入優(yōu)質(zhì)項目，增強產(chǎn)品靶點和種類多樣性，與自主研發(fā)藥物相互補充，進一步完善創(chuàng)新管線。3月29日，復(fù)宏漢霖宣布與潤新生物就BRAF V600E抑制劑達(dá)成一項獨家許可合作，復(fù)宏漢霖獲得該產(chǎn)品在中國（包括香港、澳門和臺灣地區(qū)）進行研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化等的獨家權(quán)利。該產(chǎn)品有望成為Best-in-Class的BRAF V600E小分子抑制劑，并且有潛力與復(fù)宏漢霖的EGFR、PD-1靶點的單抗產(chǎn)品產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，在多個癌癥領(lǐng)域打造更優(yōu)質(zhì)的差異化創(chuàng)新產(chǎn)品組合。除BRAF V600E抑制劑，2020年復(fù)宏漢霖還從Chiome引入TROP2靶點項目，充分與自研藥物形成補充和協(xié)同。

隨著漢利康、漢曲優(yōu)和漢達(dá)遠(yuǎn)商業(yè)化，以及未來更多的生物藥獲批及國際化進程，對復(fù)宏漢霖的商業(yè)化生產(chǎn)能力提出了更高要求。因此，在完善創(chuàng)新藥開發(fā)的技術(shù)和平臺、持續(xù)推動創(chuàng)新升級的同時，生產(chǎn)和商業(yè)化運營的產(chǎn)業(yè)鏈配置也在同步跟進。據(jù)悉，復(fù)宏漢霖徐匯基地的商業(yè)化總產(chǎn)能為20000升，已通過中國和歐盟的GMP認(rèn)證，并計劃2021年在該基地增加一條預(yù)充針生產(chǎn)線；加快推動松江基地（一）和松江基地（二）建設(shè)投產(chǎn)，以進一步滿足公司產(chǎn)品的全球商業(yè)化生產(chǎn)需求。其中松江基地（一）已經(jīng)完成24000萬升的產(chǎn)能建設(shè)，開始進行臨床樣品的試生產(chǎn)，并完成了連續(xù)化生產(chǎn)中試車間的建設(shè)、調(diào)試及驗證工作。松江基地（二）一期項目主要生產(chǎn)樓預(yù)計將于2021年完工投入試生產(chǎn)并開展相關(guān)驗證工作。

隨著漢利康、漢曲優(yōu)、漢達(dá)遠(yuǎn)等幾款生物類似藥的成功商業(yè)化，以及成功打入以歐盟為代表的國際市場，復(fù)宏漢霖在生物類似藥業(yè)務(wù)上的產(chǎn)業(yè)布局和商業(yè)化開發(fā)能力得到驗證。同時，隨著更多產(chǎn)品陸續(xù)商業(yè)化，包括已申報上市的貝伐珠單抗生物類似藥HLX04、利妥昔單抗HLX01類風(fēng)濕關(guān)節(jié)適應(yīng)癥和斯魯利單抗HLX10，這些商業(yè)化的產(chǎn)品也為復(fù)宏漢霖帶來了充沛的現(xiàn)金流，能夠進一步反哺其創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)的布局和開發(fā)，公司整體運營會比較穩(wěn)健。

創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)方面，復(fù)宏漢霖堅持“內(nèi)外兼修”的創(chuàng)新策略，廣泛探索產(chǎn)品間的互補和聯(lián)用潛力，深挖自研產(chǎn)品價值，不斷拓展疾病領(lǐng)域。相信隨著這些舉措的逐步落地，復(fù)宏漢霖也將開啟新的企業(yè)篇章。