出品丨虎嗅科技組

作者丨華北佛樓蜜

Keytruda，帕博麗珠單抗的商品名，在癌癥治療醫(yī)生和患者口中，它常被簡稱為“K藥”。它還有另一個稱呼，癌癥“神藥”。

神在哪？

超出人們固有的“對癥下藥”的傳統(tǒng)認知，K藥的神就神在他是全球首個被批準的，不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物進行治療選擇的藥物，成人和兒童均可服用。

簡單來說，無論患者所罹患的癌癥種類如何，只要符合K藥的適用條件，K藥就能找到自己的用武之地，童叟無欺。

但對于我國而言，始終沒有可與神藥匹敵的類似藥上市。近日（4月22日），這一格局發(fā)生了些許改變。

我國生物制藥公司復宏漢霖公布消息。其自主研制的創(chuàng)新型PD-1抑制劑斯魯利單抗注射液（HLX10）針對經(jīng)標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（Microsatellite Instability-High, MSI-H）實體瘤適應癥的上市注冊申請（NDA）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，并擬納入優(yōu)先審評程序，有望成為國內(nèi)首個治療MSI-H實體瘤的抗PD-1單抗。

專有名詞過多，我來為諸君答疑解惑。

捕捉逃逸的腫瘤

你了解自己身體內(nèi)部的運轉(zhuǎn)規(guī)律嗎？它自成一派。

我們自身的免疫系統(tǒng)是人體抵抗各種感染的天然防線，當病毒入侵，免疫系統(tǒng)就會調(diào)集精兵悍將（T細胞）與敵人展開廝殺。

這隱藏技能給科學家提了個醒，我們是否可以調(diào)動自身免疫系統(tǒng)的力量，包抄圍剿癌細胞？當設想走進現(xiàn)實，它被稱為免疫療法。

想要了解它，我們要先明確一個問題，人為什么會得癌癥？

人體就像由一個個細胞組成的社區(qū)。每個細胞照章行事，知道何時該生長分裂，也知道怎樣和別的細胞結(jié)合，形成組織和器官。而構(gòu)建不同組織的“圖紙”，就是基因。

一旦社區(qū)細胞“謀反”了，不遵照規(guī)章制度開始瘋狂生長，就會形成腫瘤。

惡性腫瘤就是癌癥，與之相對的是良性腫瘤。腫瘤是指機體在各種致瘤因素作用下，局部主治的細胞異常增生而形成的局部腫塊。可以把它理解成細胞的生長偏離了正常的軌道，跳出了固有規(guī)律。

良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復發(fā)，對器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。

癌癥形成過程

人體幾乎每個部位都可能遭受癌癥侵害。本來，人體這個生物機器運行得天衣無縫，然而癌癥改變了這種情形，它的任務就是破壞。如果繼續(xù)下去，就會將人體拖垮。

但是，腫瘤不像病毒，不是體外入侵者，它的成分和正常組織一樣，因此機體無法對它進行識別免疫。一旦癌變細胞通過各種逃避手段逃過免疫系統(tǒng)的“監(jiān)視”、腫瘤才會繼續(xù)生長。

腫瘤為什么會逃逸？

人體的T細胞表面存在PD-1受體，一旦它與其他細胞上的PD-1蛋白結(jié)合，便會產(chǎn)生抑制訊號，T細胞便會停止攻擊。

不僅如此，狡猾的癌細胞會在表面表達PD-L1蛋白，PD-1和PD-L1之間就像鑰匙和鎖，一旦相遇便會緊密結(jié)合。

當T細胞上的PD-1受體與之結(jié)合后結(jié)合后，T細胞如死水一般，失去了自身功能，不會對癌細胞展開攻擊。

腫瘤細胞如何逃避免疫系統(tǒng)

那么，如果把上述過程一刀阻隔，我們將覆蓋在腫瘤身上“隱形斗篷”拿掉，再給免疫系統(tǒng)配備一個望遠鏡，讓它能準確“監(jiān)視”腫瘤細胞的一舉一動，隨后再舉兵對其展開“殲滅計劃”，癌癥是否就不再那么令人生畏？

抗PD1藥物作用原理

這就是復宏漢霖候選藥物的主要原理，也是腫瘤免疫療法的作用路徑，目前，正在開展2項單藥及8項聯(lián)合療法臨床試驗。

樂與憂，解與救

但人類似乎還是高興得太早了，PD-1并不完美。

實際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1抑制劑治療中獲益，這讓免疫療法在應用于更廣大的病人群體時依然存在重重困難。

首先，不同腫瘤的PD-L1表達不同；其次，PD-L1的表達可能會隨著治療的進展而發(fā)生改變。最重要的是，即便在PD-L1表達低的病人群體中，僅單純地使用PD-L1表達這單一生物標志物，也存在錯失治療良機的危險。

再此基礎(chǔ)上，一個嶄新生物標記物誕生，微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。

如果將人體內(nèi)細胞比作一個微小宇宙的話，呈現(xiàn)雙螺旋的DNA或許可以算是太陽系。編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因只占很少的一部分(10%～20%)，這些片段猶如水金地火木土這樣的行星。

而DNA中絕大部分是重復的堿基序列，就像各種衛(wèi)星一樣圍繞著這些結(jié)構(gòu)基因。

微衛(wèi)星（Microsatellite）就是其中短的串聯(lián)重復序列，約占人類基因的10%。但是，一旦這些重復序列發(fā)生惡意的突變，那么細胞就會發(fā)生癌變。

隨著隨著突變程度的加深，微衛(wèi)星的變化又被分為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H, MSI-high），低衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-L, MSI-low）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）三類。

復宏漢霖的候選藥物即針對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。

根據(jù)復宏漢霖官方記載，微衛(wèi)星不穩(wěn)定通常由于基因的錯配修復功能缺失，使DNA復制過程中微衛(wèi)星序列堿基插入或錯配，造成錯誤堿基累積所致。

高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定常發(fā)生在多個癌種中，如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎細胞癌、卵巢癌等，適用癌種范圍廣泛，將成為K神藥的有利競爭者。

相關(guān)臨床試驗進展

臨床試驗數(shù)據(jù)記載，K神藥一線治療5年總生存率（OS）為23.2%（患者101例）；其中PD-L1高表達的患者（腫瘤表達評分[TPS]）≥50%），效果更好，達到29.6%；

非一線治療，從治療開始計算，5年OS為15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表達的患者，5年OS為25.0%。

未來，且看中國“新神藥”的詳細數(shù)據(jù)能夠達到什么水平。

而有研究顯示MSI-H在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，該類患者通常對于免疫檢查點抑制劑有較高的應答率。這讓MSI-H也越來越成為預測實體瘤患者免疫治療效果的重要生物標志物。

也就是說，一旦若患者被檢測出這一腫瘤標志物呈陽性且符合治療標準，即可進行相應的腫瘤免疫治療。

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準PD-1靶點藥物用于治療既往一線標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期實體瘤及一、二線MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌等適應癥，我國尚未有針對MSI-H/dMMR晚期實體瘤獲批的抗PD-1單抗，治療需求遠未被滿足。

因此，一旦復宏漢霖的藥物成功上市，這不僅僅是我國免疫療法技術(shù)水平又一次進步的見證，隨著更多的藥物涌入市場，藥價會隨之降低，患者也會因此獲益。而中國單抗市場的競爭也會更加激烈。

要知道，PD-1的增長勢頭始終不減。在2020年全球暢銷藥TOP20中，K藥名列第二，銷售額達到143.8億美元，相比2019年的110.84億美元增長近30%。

需求之下，我國的眾多開始圍繞適應癥布局與時間賽跑，PD-1競爭已趨白熱化。

無論如何，站在人類抗癌史的大山向下俯瞰，免疫療法才剛剛開始。這個開始，同樣在改寫著歷史。

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我是本文作者華北佛樓蜜，人類最后的嚴肅都該留給生物技術(shù)。珍惜所有與你溝通的機會，，歡迎您來。