【原】有望克制耐藥！RET又有新靶向藥

肺騰助手_ 2021-04-15

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上個(gè)月國(guó)內(nèi)首款RET靶向藥普拉替尼（BLU-667）獲批上市，國(guó)內(nèi)RET融合患者終于有靶向藥可用，但靶向藥會(huì)耐藥，因此RET融合患者亟需新的靶向藥。近日Turning Point Therapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的RET靶向藥TPX-0046的初步臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對(duì)曾接受過(guò)RET靶向治療的患者有一定療效，腫瘤有縮小，患者耐受良好。

TPX-0046可克制耐藥突變

TPX-0046不管是結(jié)構(gòu)還是機(jī)理都區(qū)別于BLU-667和LOXO-292，結(jié)合的是活化狀態(tài)的RET，也不結(jié)合溶劑前沿（Solvent-front）區(qū)域，可以克服兩者引起的溶劑前沿區(qū)域耐藥突變。

臨床前研究提示TPX-0046對(duì)野生型RET及Y806N的抑制與BLU-667、LOXO-292相當(dāng)，對(duì)溶劑前沿區(qū)G810S/R突變抑制更強(qiáng)，但是對(duì)看門(mén)突變 V804M的抑制更弱。這個(gè)溶劑前沿區(qū)G810S/R突變正是BLU-667、LOXO-292的耐藥突變。

圖一體外研究，三種RET靶向藥對(duì)不同RET突變半數(shù)抑制濃度（IC50）

TPX-0046抗耐藥初現(xiàn)療效

SWORD-1是評(píng)估TPX-0046用于攜帶RET融合或突變的晚期實(shí)體瘤的安全性和療效I/II期研究，對(duì)先前治療不做限制，允許納入接受過(guò)RET靶向治療的患者及無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移，其中I期劑量遞增部分采取3+3設(shè)計(jì)：確定了II期推薦劑量后進(jìn)入II期臨床研究，會(huì)入組未經(jīng)RET靶向治療或經(jīng)治的RET融合非小細(xì)胞肺癌、RET突變甲狀腺髓樣癌及攜帶RET融合或突變的其他類(lèi)型實(shí)體瘤患者。

已入組21例患者，包括10例非小細(xì)胞肺癌和11例甲狀腺髓樣癌，14例可評(píng)估療效，其中未經(jīng)RET靶向治療5例，經(jīng)治的9例。

已入組的21例患者中90.5%為 ECOG PS 1分，身體狀態(tài)一般，66.7%的患者屬≥3線治療，76.2%的患者接受過(guò)RET 靶向治療，28.6%的患者接受過(guò)普拉替尼（BLU-667）治療，9.5%接受過(guò)BLU-667和Loxo-292的治療。33.3%的患者接受過(guò)免疫治療。

圖二入組患者基線狀態(tài)

療效方面，未經(jīng)RET靶向治療的5例患者中，2例30mg劑量的患者確認(rèn)部分緩解；靶向經(jīng)治的9例患者中2例疾病穩(wěn)定，腫瘤分別縮小17%和27%，均為非小細(xì)胞肺癌，仍在接受治療，等待下一次影像檢查。

圖三 14例可評(píng)估患者的腫瘤變化瀑布圖，深藍(lán)色為RET突變非小細(xì)胞肺癌，淺藍(lán)色為RET突變甲狀腺髓樣癌，綠色為RET融合非小細(xì)胞肺癌，斜線為靶向經(jīng)治患者

對(duì)上述內(nèi)容有不理解的地方，

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9例靶向經(jīng)治的患者中，疾病穩(wěn)定的2例非小細(xì)胞肺癌患者先前均只接受過(guò)1輪靶向治療，最大劑量均為30mg。

圖四靶向經(jīng)治患者腫瘤變化瀑布圖，綠色為非小細(xì)胞肺癌，藍(lán)色為甲狀腺髓樣癌，紅圈為只接受過(guò)一輪靶向治療。

在可評(píng)估的14例患者中，仍有50%在繼續(xù)治療，未經(jīng)靶向治療及經(jīng)治的患者治療持續(xù)時(shí)間范圍分別8.9-51+ 周和5.1 - 41.3+周。

圖五治療持續(xù)時(shí)間，深藍(lán)色為RET突變非小細(xì)胞肺癌，淺藍(lán)色為RET突變甲狀腺髓樣癌，綠色為RET融合非小細(xì)胞肺癌，斜線為靶向經(jīng)治患者，箭頭為繼續(xù)治療

TPX-0046安全性非常好，絕大部分不良反應(yīng)都是1-2級(jí)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)是頭暈和疲勞，因治療期間不良反應(yīng)而劑量下調(diào)和治療終止的患者比例分別19%和10%。最大耐受劑量尚未達(dá)到，30mg 劑量有1例劑量限制性毒性，為2級(jí)步態(tài)障礙。

未見(jiàn)≥3級(jí)的肝毒性，也沒(méi)有治療相關(guān)的高血壓、出血、QT延長(zhǎng)及間質(zhì)性肺病。