普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）是Blueprint公司開發(fā)的一款口服、高選擇性強效RET單一靶點抑制劑。2020年9月，普拉替尼上市申請獲NMPA受理，并納入優(yōu)先審評，2021年3月23日正式獲批上市。

普拉替尼是中國首個獲批的RET抑制劑，也是基石藥業(yè)首個上市的商業(yè)化產(chǎn)品。

分子結(jié)構(gòu)式

基石藥業(yè)擁有普拉替尼單藥或聯(lián)合治療在大中華地區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的獨家臨床開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。在大中華地區(qū)外，Blueprint Medicines Corporation與羅氏/基因泰克達成全球合作。

RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%；在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右，最常見的突變位點是M918T。

來源：ASCO 2018

目前對于RET融合突變腫瘤的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向選擇性不高，療效有限且毒性較大。

此前，普拉替尼也曾被FDA授予突破性療法資格，用于治療鉑類化療后進展的RET融合陽性NSCLC，以及需要全身治療且尚無替代療法的RET突變陽性甲狀腺髓樣癌。

普拉替尼在中國獲批的適應(yīng)癥為：既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

普拉替尼在FDA獲批的適應(yīng)癥包括：1）RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者；2）需要全身治療的12歲以上兒童及成人晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌；3）需要全身治療且放射性碘難治的12歲及以上兒童及成人晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性MTC。

原研公司Blueprint Medicines已針對pralsetinib藥物在中國申請了核心化合物專利并已獲得授權(quán)（授權(quán)公告日2020-06-16，預(yù)計專利屆滿日2036-11-01），該專利保護了pralsetinib具體化合物結(jié)構(gòu)、在治療非小細胞肺癌和甲狀腺髓樣癌藥物的應(yīng)用；該專利也在美國、日本、歐洲、WIPO等22個國家或組織申請了同族專利。

普拉替尼的上市申請是基于一項開放標簽、單臂、多中心的全球性I/II期臨床研究（ARROW研究）。2020年ASCO大會上更新了該研究RET基因融合突變NSCLC中的最新臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：對于既往未經(jīng)治療和既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者，普拉替尼治療的總緩解率（ORR）分別為73%和61％。

安全性方面，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）均為1-2級，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（31％）、貧血（22％）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（21％）、便秘（21％）和高血壓（20％） 。進一步分析發(fā)現(xiàn)，RET融合伴侶、既往是否接受過治療及是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并不會顯著影響療效。

2020年WCLC大會上更新了ARROW研究RET融合陽性的NSCLC中國患者的數(shù)據(jù)結(jié)果。在32例可評估患者中，采用RECIST 1.1標準獨立評估的ORR為56%。中位反應(yīng)時間為1.9個月（范圍：1.7-5.5）個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）未達到，6個月DoR率為83.1％（95％CI：61.5，100）。安全性及耐受性良好，數(shù)據(jù)與ARROW研究的全球患者人群一致。

來源：WCLC 2020，左滑查看更多

普拉替尼核心臨床試驗關(guān)鍵信息匯總見下圖所示：

NCCN非小細胞肺癌診療指南（2021.V4）對RET重排陽性患者的治療推薦：無論一線還是二線，普拉替尼和塞爾帕替尼均為首選治療方案。