【原】RET融合陽(yáng)性靶向治療，中國(guó)數(shù)據(jù)亮眼！| 2021WCLC

肺騰助手_ 2021-09-09

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9月8日2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC 21）以線(xiàn)上會(huì)議形式舉行，會(huì)上上海胸科醫(yī)院的陸舜教授和廣東省人民醫(yī)院的周清教授分別口頭報(bào)告了Selpercatinib（BLU-667）和普拉替尼（LOXO-292）治療中國(guó)RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示兩種RET靶向藥在中國(guó)人群中均有顯著療效和良好安全性，與全球人群數(shù)據(jù)相似，支持在中國(guó)人群中應(yīng)用這兩種靶向藥。

Selpercatinib腦轉(zhuǎn)也有效

LIBRETTO-321 研究是正在中國(guó)進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究，評(píng)估Selpercatinib治療初治或經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。WCLC 21報(bào)道的為L(zhǎng)IBRETTO-321研究中NSCLC患者的療效數(shù)據(jù)和研究中所有患者的安全性數(shù)據(jù)。

療效分析納入了 47 例 NSCLC 患者，其中 26 例經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)具有RET融合陽(yáng)性的NSCLC患者（PAS亞組）。

納入療效分析的患者中位年齡為 53 歲（范圍，26-72），大多數(shù)為女性 (55.9%)，ECOG 體能狀態(tài)為 1 (86.8%)。既往接受治療的中位數(shù)為 2（范圍，0-9），大多數(shù)患者之前接受過(guò)鉑類(lèi)化療（68.9%）。此外，33.5% 的患者未接受過(guò)治療，33.5% 有 CNS 轉(zhuǎn)移，91.5% 有可測(cè)量的疾病。

圖一 LIBRETTO-321研究設(shè)計(jì)與患者基線(xiàn)特征

在 PAS 亞組中，經(jīng)治患者 (n = 18)的客觀緩解率（ ORR）為 61.1% (95% CI, 35.7%-82.7%)，初治患者(n = 8)的ORR 為87.5% (95% CI，47.3%-99.7%) 。在所有NSCLC 患者中，經(jīng)治(n = 36) 和初治 (n = 11) 患者的 ORR 分別為 58.3% (95% CI, 40.8%-74.5%) 和 90.9% (95 % CI， 58.7%-99.8%)。

5例入組時(shí)有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者中有4例（80%）腦轉(zhuǎn)移病灶縮小。

圖二患者腫瘤緩解情況

兩組的中位起效時(shí)間為 1.8 個(gè)月，兩組均未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（ DOR）。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，PAS 亞組中有 94.4% 的緩解患者持續(xù)緩解，而在全NSCLC人群中這一比例為 96.8%。大部分患者疾病未進(jìn)展，提示Selpercatinib療效持久。

圖三患者緩解持久

在77例患者組成的安全性評(píng)估人群中，97.4% 的患者經(jīng)歷了至少 1 次任何級(jí)別的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng) (TEAE)，97.4% 的患者報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān) AE (TRAE)。selpercatinib 最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高 TEAE 包括高血壓（19.5%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT；15.6%）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（AST；15.6%）。經(jīng)常報(bào)告的 3 級(jí)或更高級(jí)別的 TRAE 包括高血壓和 ALT 和 AST 升高（各 15.6%）。

TEAE 導(dǎo)致 5.2% (n = 4) 的患者停止治療，其中 3.9% (n = 3) 被認(rèn)為與 selpercatinib 相關(guān)，32.5% (n = 25) 的患者需要減少劑量。1 例患者因 5 級(jí)急性胰腺炎死亡，但評(píng)估認(rèn)為與 selpercatinib 治療無(wú)關(guān)。

圖四 selpercatinib 安全性匯總

目前selpercatinib正在開(kāi)展一線(xiàn)治療RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC的III期臨床研究，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評(píng)中心也公示selpercatinib上市擬納入優(yōu)先審評(píng)。

普拉替尼療效顯著，需注意血液學(xué)毒性

ARROW 是一項(xiàng) I/II 期、開(kāi)放標(biāo)簽和首次人體研究，評(píng)估普拉替尼在各種晚期 RET 變異的實(shí)體瘤（包括 NSCLC）中的安全性和抗腫瘤活性。WCLC 21報(bào)告了普拉替尼在中國(guó)RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中的療效和安全性數(shù)據(jù)更新。

截至 2021 年 4 月 12 日，68 例中國(guó) RET 融合陽(yáng)性 NSCLC 患者（37 例之前接受過(guò)鉑類(lèi)化療，31 例未接受過(guò)全身治療）接受了普拉替尼治療。在基線(xiàn)時(shí)，大多數(shù) (95.6%) 患者的 ECOG 表現(xiàn)評(píng)分為 1。RET 融合伴侶基因66.2%為 KIF5B、17.6%為 CCDC6、16.2%為其他，腦轉(zhuǎn)移的患者比例為33.8%與全球人群相似。無(wú)論先前的治療如何，普拉替尼在中國(guó) RET 融合 + NSCLC 患者中均顯示出高 ORR，其中接受過(guò)鉑類(lèi)化療的患者ORR為66.7%，初治患者的ORR為80.0%。

圖五普拉替尼治療緩解情況

在接受過(guò)鉑類(lèi)化療患者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間17個(gè)月，普拉替尼中位起效時(shí)間為1.89個(gè)月，中位治療持續(xù)時(shí)間為14.65個(gè)月，68.18%的緩解患者仍然持續(xù)緩解，6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率分別為77.3%和50.0%。

圖六接受過(guò)鉑類(lèi)化療患者的治療持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)

在初治患者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.2個(gè)月，普拉替尼中位起效時(shí)間為1.87個(gè)月，中位治療持續(xù)時(shí)間為7.13個(gè)月，79.17%的緩解患者仍然持續(xù)緩解，6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率分別為76.7%和38.3%。

圖七初治患者的治療持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)

所有接受至少 1 劑普拉賽替尼治療的患者都包括在安全性分析中（n=68）。最常報(bào)告的治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 (80.9%)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 (79.4%)、貧血 (67.6%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 (60.3%) 和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 ( 57.4%）。最常報(bào)告的3-4級(jí)TRAE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（33.8%）、貧血(32.4%)、白細(xì)胞減少（13.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（17.6%）、高血壓（11.8%）、低磷血癥（11.8%）。10.3% 的患者因 TRAE 停用普拉替尼。

圖八普拉替尼安全性匯總

目前普拉替尼已在中國(guó)大陸上市。

中國(guó)人群RET靶向治療效果與全球人群相似

通過(guò)Selpercatinib和普拉替尼中國(guó)人群數(shù)據(jù)與全球人群數(shù)據(jù)比較，可發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群接受RET靶向治療的緩解率稍高，同時(shí)因不良反應(yīng)停止用藥的比例也稍高，總體來(lái)說(shuō)中國(guó)人群的治療效果與全球人群是相似的，RET靶向治療同樣適用于中國(guó)RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者。