免疫系統(tǒng)是我們身體的保護(hù)神。自然界中，有很多致病因素可以激活我們機(jī)體免疫系統(tǒng)，來對(duì)抗侵入人體的各種病原體，清除體內(nèi)衰老細(xì)胞，殺滅新生癌細(xì)胞等。但任何事物都是過猶不及，當(dāng)我們的免疫系統(tǒng)處于過度激活的時(shí)候，容易誤殺“圍觀的吃瓜群眾”——正常組織細(xì)胞。因此，人類進(jìn)化出了一些制衡免疫系統(tǒng)的“剎車機(jī)制”，防止免疫系統(tǒng)過度激活。CTLA4和PD1，這兩個(gè)存在于免疫細(xì)胞上的蛋白，就是“剎車機(jī)制”的執(zhí)行者，我們叫它們“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)”。

在腫瘤細(xì)胞和人體的免疫系統(tǒng)斗爭(zhēng)的過程中，也進(jìn)化出了“猛踩剎車”的能力，抵抗機(jī)體免疫系統(tǒng)的殺傷。腫瘤細(xì)胞膜表面會(huì)高表達(dá)CTLA4和PD1配體，激活免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路，向免疫細(xì)胞傳遞“別殺我”的信號(hào)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法完成對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。我們目前臨床上研發(fā)的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，都是為了釋放被腫瘤踩住的“剎車”，讓免疫細(xì)胞去殺滅腫瘤細(xì)胞。

CTLA-4抗腫瘤的作用的具體機(jī)制是什么？

腫瘤的免疫治療發(fā)展至今，大家已經(jīng)對(duì)廣泛運(yùn)用于臨床治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1抗體相當(dāng)熟悉了，而對(duì)CTLA-4抗體卻比較陌生。CTLA-4又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞。CTLA-4于1987年被發(fā)現(xiàn)，CTLA-4的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）教授和PD-1的發(fā)現(xiàn)者本庶佑（Tasuku Honjo）教授在2018年一起獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在T細(xì)胞激活的各個(gè)階段，CTLA-4單抗與PD-L1單抗各司其職。其中CTLA-4單抗能夠通過解除抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)，從而維持T細(xì)胞激活狀態(tài)。而PD-L1單抗則通過阻斷淋巴結(jié)中PD-L1與B7-1分子的相互作用，來增強(qiáng) T細(xì)胞啟動(dòng)與活化。在效應(yīng)階段，CTLA-4單抗解除腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的免疫抑制，而PD-L1單抗則阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，重新激活受抑制的T細(xì)胞，使“復(fù)活”的效應(yīng)T細(xì)胞迅速殺傷腫瘤細(xì)胞。

CTLA-4抗體和PD-1抗體區(qū)別在哪里？

CTLA-4和PD-1是目前已經(jīng)被人類發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)。與PD-1/PD-L1抗體相比，CTLA-4抗體獨(dú)特的臨床價(jià)值體現(xiàn)在兩方面——致敏性和長(zhǎng)效性。致敏性指CTLA-4 抗體能夠改變機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)，從而提高其他治療的有效性。例如，CTLA-4 抗體ipilimumab單藥有效率不如PD-1抗體，但ipilimumab聯(lián)合PD-1抗體治療黑色素瘤、驅(qū)動(dòng)基因野生型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、腎細(xì)胞癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)腸癌均有較高的有效率。另外，CTLA-4抗體可調(diào)節(jié)免疫記憶細(xì)胞，也就是說其有誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶的功能，對(duì)于免疫系統(tǒng)的激活作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。

CTLA-4治療肝癌的療效如何？

世界上第一個(gè)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑藥物CTLA-4抗體Ipilimumab（伊匹木單抗，施貴寶），于2011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于晚期黑色素瘤的治療。目前，兩種靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab（百時(shí)美施貴寶）和Tremelimumab（阿斯利康）在臨床中，已用于治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌的患者。

在肝癌的免疫治療中，CheckMate 040研究評(píng)估了接受索拉非尼治療的晚期HCC患者，應(yīng)用CTLA-4抗體伊匹木單抗（Ipilimumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合治療的安全性和療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的客觀緩解率（腫瘤縮小概率）為32%，患者中位生存期為23個(gè)月。總體人群雙免疫聯(lián)合治療耐受性好，37%的患者有3-4級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的是瘙癢和皮疹，5%的患者因3-4級(jí)不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療。美國(guó)FDA基于CheckMate 040的研究結(jié)果，于2020年3月加速批準(zhǔn)Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolumab 1 mg/kg治療既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者。

CTLA-4抗體治療腫瘤有哪些不良反應(yīng)？

由于CTLA-4抗體對(duì)免疫系統(tǒng)激活能力強(qiáng)大而持久，更容易產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可能發(fā)生在任何器官系統(tǒng)，而最常見的是結(jié)腸炎、肝炎、皮炎（包括中毒性表皮壞死松解癥）、神經(jīng)病變和內(nèi)分泌疾病。這類反應(yīng)一般出現(xiàn)在治療期間，也有極少部分患者在治療結(jié)束后出現(xiàn)。若出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停藥并予以高劑量糖皮質(zhì)激素治療。

使用CTLA-4 免疫治療的患者，每次用藥前都需要謹(jǐn)慎評(píng)估患者結(jié)腸炎、皮炎、神經(jīng)疾病及內(nèi)分泌疾病相關(guān)的癥狀和體征，評(píng)估臨床生化，包括肝功能、ACTH水平，甲狀腺功能的檢查，確認(rèn)沒有出現(xiàn)3級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)才能臨床用藥。

結(jié)語

目前，CTLA-4抗體治療腫瘤的免疫治療療效在多個(gè)臨床研究中得到了驗(yàn)證。在晚期肝細(xì)胞癌的免疫治療中，也獲批了聯(lián)合治療的適應(yīng)癥。對(duì)于靶向治療或靶向免疫治療療效不佳的晚期肝癌患者，雙免疫治療可能是未來新的選擇。隨著更多的3期臨床研究的不斷地探索，CTLA-4抗體必將和PD-1抗體一樣，成為我們未來肝癌系統(tǒng)治療的重要組成部分。