靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的腫瘤免疫療法

本公眾號(hào)之前的文章（組織特異調(diào)節(jié)性T細(xì)胞--組織穩(wěn)態(tài)維護(hù)者）提到，CTLA-4是Treg分泌的核心抑制因子，因而Anti-CTLA-4抗體藥物是重要的抑制或者清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的靶向藥物。

此外在腫瘤患者，趨化因子受體CCR4表達(dá)在eTreg和Th2細(xì)胞，在nTreg細(xì)胞并不表達(dá)。而CCR4的配體，CCL17和CCL22被證實(shí)和腫瘤組織局部Treg的浸潤(rùn)呈正相關(guān)。體內(nèi)體外試驗(yàn)，通過anti-CCR4抗體，清除CCR4+ 的Treg可以特異性的清除eTreg evoked the expansion of CD8+ T cellsresponding to tumor-associated antigens。（Sugiyama, D.et al. (2013).Anti-CCR4 mAb selectively depletes effector-typeFoxP3+CD4+ regulatory T cells, evoking antitumor immune responses in humans.Proc. Natl. Acad.Sci. USA 110, 17945–17950）

腫瘤微環(huán)境中的Treg被激活，低表達(dá)CD45RA和CCR7，同時(shí)高表達(dá)一系列共刺激分子，例如CD27、ICOS、OX40、41BB、GITR以及諸如CTLA-4、PD-1、LAG3和TIGIT的共同抑制分子。

因而這些靶點(diǎn)分子就是靶向調(diào)節(jié)新T細(xì)胞的藥物開發(fā)藥靶。針對(duì)PD-1/PD-L1已經(jīng)有太多報(bào)道文章，本文不做贅述。

靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的大分子藥物舉例

Anti-CCR4抗體藥物

2018年8月8日，美通社新聞，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., (Kyowa Kirin) Poteligeo（mogamulizumab-kpkc）上市，治療已經(jīng)接受過至少一次全身性療法的復(fù)發(fā)或難治性蕈樣真菌?。╩ycosis fugoides, MF）或塞扎里綜合癥（Sezarysyndrome, SS）成年患者。這是FDA第一次批準(zhǔn)針對(duì)SS的藥物，它同時(shí)為MF患者提供了更多治療選擇。MF和SS是罕見且難于治療的非霍奇金淋巴瘤，這一批準(zhǔn)滿足了這些患者的未竟醫(yī)療需求。Mogamulizumab是Kyowa Hakko Kirin公司研發(fā)的人源化CC趨化因子受體4（CC chemikon receptor 4, CCR4）單克隆抗體。CCR4是在包括皮膚T細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的某些血癌白細(xì)胞上表達(dá)的蛋白。該公司獨(dú)創(chuàng)的POTELLIGENT技術(shù)降低了這一抗體的糖鏈結(jié)構(gòu)中的巖藻糖（fucose）成份，從而增強(qiáng)了由抗體媒介的細(xì)胞毒性。FDA已經(jīng)授予它突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格。

本次獲得突破性療法認(rèn)定的mogamulizumab是一款人源化的單克隆抗體，能直接靶向CCR4蛋白。CCR4蛋白是在惡性血液疾病患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞表面頻繁表達(dá)的一種蛋白，它也同樣表達(dá)于CTCL患者體內(nèi)。通過靶向CCR4，新藥開發(fā)人員希望能增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒性，對(duì)惡性血液疾病進(jìn)行治療。先前，它已在日本獲批上市。

這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于名為MAVORIC（(Mogamulizumab anti-CCR4 Antibody Versus ComparatOR In CTCL) 的開放標(biāo)簽，多中心，隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果。在這項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)中，總計(jì)372名MF和SS患者接受了mogamulizumab或伏立諾他（vorinostat）的治療。伏立諾他是現(xiàn)有的治療復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的化學(xué)療法。
試驗(yàn)結(jié)果表明，接受mogamulizumab治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于接受伏立諾他治療的患者。Mogamulizumab組的平均PFS為7.6個(gè)月，而伏立諾他組的平均PFS為3.1個(gè)月（p<0.001）。Mogamulizumab和伏立諾他的總緩解率分別為28％和5％（p<0.001）。
“MF和SS是罕見且難于治療的非霍奇金淋巴瘤，這一批準(zhǔn)滿足了這些患者的未竟醫(yī)療需求，”FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur博士說(shuō)：“對(duì)于這類能夠給患者帶來(lái)顯著療效的靶向療法，我們將繼續(xù)致力于加速它們的開發(fā)和審評(píng)?！?br/>“MF和SS是可能導(dǎo)致毀容和令人衰弱的疾病。MAVORIC臨床試驗(yàn)結(jié)果表明mogamulizumab與伏立諾他相比，能夠在復(fù)發(fā)或難治性MF和SS患者中延長(zhǎng)PFS，” Kyowa Kirin Pharmaceutical Development總裁Jeffrey S. Humphrey博士說(shuō)：“我們期待MAVORIC試驗(yàn)主要結(jié)果的發(fā)布和與醫(yī)療和學(xué)術(shù)界的科學(xué)交流?！?/p>

新聞網(wǎng)頁(yè)：

https://www./news-releases/kyowa-kirin-announces-fda-approval-of-poteligeo-mogamulizumab-kpkc-for-the-treatment-of-mycosis-fungoides-and-sezary-syndrome-300694118.html

Anti-CTLA 4抗體藥物

Ipilimumab

體外研究：Ipilimumab是人源IgG1k單克隆抗體，與人源CTLA-4的胞外區(qū)域結(jié)合并具有高親和力，是該復(fù)合體功能的抑制劑。Ipilimumab能引起T細(xì)胞的激活和增殖，淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。效應(yīng)T細(xì)胞功能的增強(qiáng)、CD4+ Treg細(xì)胞和CD8+抑制細(xì)胞受到抑制，是ipilimumab發(fā)揮其治療效果的關(guān)鍵。Ipilimumab可增強(qiáng)ATC（活化T細(xì)胞）的增殖，BiAb-介導(dǎo)的腫瘤特異性細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的合成，而減弱Treg活性，IL-10釋放減少。Ipilimumab和nivolumab共同給藥可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞反應(yīng)，而不會(huì)不恰當(dāng)?shù)丶せ钤糡細(xì)胞。

體內(nèi)研究：Ipilimumab在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移性黑素瘤可提高生存率，對(duì)10%-20%的患者的效果持久。ipilimumab的主要副作用是自身免疫。Ipilimumab可通過抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

部分CTLA-4抗體藥物

其他靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗體類藥物

Anti-OX40

信達(dá)生物：IBI101是具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1類單克隆抗體新藥，已進(jìn)入臨床I期研究。IBI101以O(shè)X40為靶點(diǎn)，作為第二代免疫檢查點(diǎn)藥物的代表性靶點(diǎn)之一，OX40在活化的效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上均有表達(dá)。IBI101是OX40的激動(dòng)性抗體，同時(shí)具有增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷，以及抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫抑制的作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷和增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

Anti-LAG3

現(xiàn)階段開展LAG3抗體研究的公司很多，全球以LAG-3為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)公司包括BMS、
Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司
Relatlimab聯(lián)合Nivolumab的療效，Nivolumab為淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)抑制劑， LAG-3由某些T細(xì)胞產(chǎn)生，控制T細(xì)胞行為。抑制LAG-3可刺激免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。Checkmate-142研究探討Nivolumab聯(lián)合Relatlimab和其他藥物的研究結(jié)果也有望在今年第一季度得到。BMS公司研發(fā)的relatlimab研發(fā)進(jìn)展較快，目前已經(jīng)啟動(dòng)II/III期臨床試驗(yàn)。入組的55名PD-1/PD-L1抗體治療耐藥或者失敗的惡性黑色素瘤患者使用Relatlimab 80mg+PD-1抗體，兩周一次靜脈注射。結(jié)果顯示48患者中6位腫瘤明顯縮小，有效率為12.5%;對(duì)于LAG-3表達(dá)量大于1%的25位患者來(lái)說(shuō)，有效率20%;對(duì)于LAG-3表達(dá)量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
默沙東MK-4280聯(lián)合PD-1
默沙東公司的LAG-3抗體代號(hào)(MK-4280)，其臨床結(jié)果顯示入組的33例患者(治療失敗的各種實(shí)體瘤患者)中18人接受LAG-3抗體單藥治療，15人接受LAG-3抗體聯(lián)合K藥治療。結(jié)果顯示：?jiǎn)嗡幹委熃M，1名患者腫瘤明顯縮小，疾病控制率為17%;聯(lián)合治療組，4名患者腫瘤明顯縮小，有效率為27%，控制率為40%。
IMP321聯(lián)合K藥
IMP321是由Prima BioMed 開發(fā)的大分子抗癌化合物, 其作為抗原呈遞細(xì)胞 (APC) 的激活劑主要用于增加免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)，免疫治療作用如下圖所示：
通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MHC達(dá)到對(duì)DC細(xì)胞(從上文的發(fā)現(xiàn)可以看出把MHC作為主要配體存在一些問題)、單核細(xì)胞的激活，進(jìn)一步對(duì)T細(xì)胞的激活擴(kuò)增。IMP321有兩種臨床用途，一種是“低劑量”(例如250 mg)作為癌癥疫苗的佐劑，另一種是“高劑量”(如12次注射，每次6 mg)作為一線“化學(xué)-免疫療法”，但I(xiàn)MP321卻沒有免疫原性的(臨床試驗(yàn)中沒有檢測(cè)到anti-IMP321抗體)（信息來(lái)源：春風(fēng)健康醫(yī)訊）