盲試靶向藥是一個“古老”的話題，7-8年前基因檢測還不太普及，那時候很多非小細胞肺癌尤其是腺癌患者是“真”盲試靶向藥，沒有做基因檢測就吃靶向藥，還不乏有效的例子，但這一點不奇怪，因為中國非小細胞肺癌里面EGFR突變的比例超過40%。

不過現(xiàn)在已經(jīng)是2020年了，基因檢測已經(jīng)是非小細胞肺癌診療的基本操作，在一、二、三線治療是不會有真盲試的，有的主要就是瞎試——基因檢測沒有找到可靶向治療的基因異常卻還要強行靶向治療。實際上瞎試靶向藥的客觀緩解率不到10%，連化療都不如。現(xiàn)在非小細胞肺癌的治療方法已經(jīng)很豐富了，即使沒有驅(qū)動突變，也有免疫治療，真沒必要去瞎試。

過去醫(yī)學界對非小細胞肺癌的驅(qū)動基因異常并不清晰，只是經(jīng)驗性地知道東亞裔、不吸煙的女性腺癌患者EGFR靶向治療有效率高，后來醫(yī)學界才發(fā)現(xiàn)EGFR突變與EGFR靶向藥療效的關系。

7-8年前基因檢測并不普及，很多患者沒有做基因檢測，無奈之下才盲試EGFR靶向藥，好在中國非小細胞肺癌里面EGFR突變的比例超過40%，所以盲試的患者不乏有效的例子。現(xiàn)在基因檢測已經(jīng)是非小細胞肺癌的診療的基本規(guī)范，正規(guī)醫(yī)院一定會給患者做基因檢測，肯定是不需要患者去盲試的。那為什么還有人提盲試呢？原因可能有以下三個：

其實基因檢測出結(jié)果一般也就10天左右，大部分的非小細胞肺癌并不是什么急癥，你啥也不做空窗十天半月，病情也極少出現(xiàn)快速惡化。如果患者腫瘤進展很快，癥狀明顯，需要盡快抗腫瘤治療，那也是優(yōu)先考慮化療，一線（初始）含鉑雙藥化療不管患者有沒有突變，30%左右的客觀緩解率是可以有的，而非鱗癌患者在化療基礎上加用貝伐珠單抗，那緩解率還可以進一步提高到50%左右。如果在化療期間檢出可靶向治療的基因異常，那也可以在結(jié)束本周期化療后，換成靶向治療。

所有的檢測方法都有一定比例的假陰性，就是明明有突變卻檢測不出來，相對來說組織活檢的假陰性較少，液體活檢（血液、胸水）的假陰性會多一些。要減少假陰性的可能性，那最好肯定是組織活檢和液體活檢都來一份。當然有一部分患者無法穿刺取得腫瘤組織進行活檢，如果液體活檢沒檢出可靶向治療的基因異常，那可以考慮再進行一次液體活檢，畢竟可多次重復進行是液體活檢的優(yōu)勢。

如果多次檢測還是沒有檢出可靶向治療的基因異常就不要硬是瞎試靶向藥了，June-Koo Lee等人的研究顯示EGFR突變野生型，就是沒有突變的非小細胞肺癌患者，EGFR靶向治療的客觀緩解率顯著低于化療（7.2%VS 16.8%），中位無進展生存期也劣于化療（1.9個月VS 6.4個月）。對于沒有驅(qū)動基因異常的非小細胞肺癌，免疫治療它不香嗎？

耐藥后再次進行基因檢測才符合規(guī)范，因為你得知道耐藥原因才能對癥下藥。例如最常見導致一、二代EGFR靶向藥耐藥的T790M突變，它的比例也只有50%，盲試奧希替尼就是有50%的概率是無效的，而第二常見的MET基因異常比例也就不到20%，盲試MET靶向藥就是有80%的概率是無效的。

耐藥后的基因檢測非常重要，尤其是第三代EGFR靶向藥奧希替尼耐藥后，沒有主導的耐藥機制，盲試好比亂槍打鳥，靠蒙。由楊衿記、吳一龍等知名肺癌大咖領導的一項回顧性研究顯示，奧希替尼耐藥后進行NGS（二代測序）基因檢測的患者中位無進展生存期顯著長于無NGS檢測的患者  (5.4 個月vs. 2.9個月, P = 0.043)。進行了NGS檢測的患者嚴格依據(jù)檢測結(jié)果接受相應的靶向治療，而無NGS檢測的患者則接受化療或最佳支持治療。進行NGS檢測的患者治療的客觀緩解率也是顯著高于無NGS檢測的患者(16.2% vs 11.1%, P < 0.001)。

當然有不少患者耐藥后因為身體狀態(tài)等原因，不適合再進行穿刺活檢了，但還是可以進行創(chuàng)傷很少的液體活檢。

如果耐藥后檢測不出可靶向治療的基因異常，那么化療還是可靠的治療方案。而一些研究顯示對于有EGGR突變的患者化療聯(lián)合免疫治療的客觀緩解率并不低。

中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的一項小規(guī)模的回顧性研究顯示奧希替尼耐藥的患者（11例），接受免疫治療+化療的治療，免疫治療藥物包括帕博利珠單抗（K藥，6例）和納武利尤單抗（O藥，5例），其中8例患者接受免疫治療+單藥化療，3例接受免疫治療+含鉑雙藥化療。結(jié)果免疫治療+化療的客觀緩解率達45.5%（5例），中位無進展生存期為7.47個月，1年生存率為54.5%（6例）。

國產(chǎn)的PD-1單抗，特瑞普利單抗（商品名：拓益）也聯(lián)合化療治療EGFR靶向藥耐藥的研究。II期臨床研究納入40例EGFR靶向治療耐藥但沒有T790M突變或奧希替尼耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，這些患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞曲塞+卡鉑化療，客觀緩解率達54.8%，疾病控制率93.5%。中位無進展生存期7.6個月。

多數(shù)靶向藥需要基因檢測指導治療，但不是所有靶向藥都需要基因檢測才能治療。比如鱗癌二線治療，就是初始化療耐藥進展后的治療方案就可以選擇阿法替尼，這個不需要基因檢測，但鱗癌二線阿法替尼治療不能算是盲試，因為這是經(jīng)過臨床研究檢驗，是有確切療效的。

又比如安羅替尼，這是個抗血管生成的靶向藥，抗血管生成藥也是不需要基因檢測的，具體到安羅替尼來說，三線治療，就是說接受過兩個不同的化療方案治療，但都耐藥進展了就可以用安羅替尼治療，無需基因檢測。同樣，三線安羅替尼治療也不叫盲試，因為這也是經(jīng)過臨床研究檢驗，是有確切療效的。

現(xiàn)在二代測序技術越來越普及，有時檢測出未知的基因異常。這些未知基因異常能不能進行靶向治療還沒有確切的證據(jù)，因此應當先考慮現(xiàn)有的常規(guī)治療方案，而不是盲目進行靶向治療。如果沒有常規(guī)治療方案，那可以考慮參加臨床研究，臨床研究也是一種重要的治療方式。如果要嘗試靶向治療也應該在醫(yī)生指導下進行。

最后，基因檢測非常重要，不但決定能不能靶向治療，還能預測、監(jiān)測治療的療效，現(xiàn)在非小細胞肺癌已經(jīng)是精準治療的時代，從初始的一線治療到三線治療都有清晰的針對性治療方案，沒必要盲目治療。盲目只是因為你不知道前面其實是有路的。