1.流行病學(xué)

??全球約4.15億人患有糖尿病， 2型糖尿病占90％以上[1]。慢性心力衰竭全世界患病人數(shù)至少2600萬人，我國占400多萬人[2]。心衰患者（包括EFpHF和EFrHF）中糖尿病的患病率在10％到47％之間，EFpHF是最常見的心衰類型，大約45％的EFpHF患者患有糖尿病，在新發(fā)EFpHF患者中，合并糖尿病的患病率增加尤為顯著[3] ，隨著冠脈疾病、高血壓和人口老齡化的增加，預(yù)計(jì)在未來20年內(nèi)，心力衰竭的發(fā)病率將增加25％[4] ，T2DM和合并心衰患者患病率也將持續(xù)增長(zhǎng)。

2.T2DM與心力衰竭的關(guān)系

??T2DM與心力衰竭為常見慢性病，兩者存在雙向關(guān)聯(lián)，每一種疾病都會(huì)獨(dú)立增加另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。T2DM是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加會(huì)導(dǎo)致心衰加重[5]。大多數(shù)試驗(yàn)表明，與無2型糖尿病的患者相比，2型糖尿病并發(fā)心衰的患者（包括HFrEF和HFpEF）心功能分級(jí)、生活質(zhì)量及預(yù)后更差[5]。心力衰竭是糖尿病嚴(yán)重的血管并發(fā)癥之一，而在糖尿病患者中，HF是比心肌梗死更常見的心血管方面的早期表現(xiàn)，故T2DM和心力衰竭相互影響，相互關(guān)聯(lián)。

3.心衰藥物治療對(duì)糖尿病患者影響

??3.1傳統(tǒng)心衰治療藥物

??（1）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：ACEI有減少血管收縮、超載誘導(dǎo)的增殖信號(hào)，提高緩激肽和前列環(huán)素的水平等作用，已被證明可以改善癥狀降低發(fā)病率和死亡率[6]。一項(xiàng)納入7項(xiàng)大型RCT研究的meta分析證明了ACEI在T2DM合并HF患者改善左心室收縮功能障礙的有效性，但對(duì)于全因死亡率，ACEI在有或無T2DM受試者中無明顯差別（HR分別為 0.84和0.85）。ARB也能改善心衰相關(guān)預(yù)后，相關(guān)研究也表明T2DM組和非T2DM組無差異（HR 0.96；P＝0.35）。雖然ACEI和ARB對(duì)糖尿病患者無明顯益處，但在心衰患者治療中不可或缺，在應(yīng)用中需特別注意高鉀血癥、腎功能不全、咳嗽等相關(guān)副作用，監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和肌酐。

??（2）β受體阻滯劑：β受體阻滯劑能顯著改善心衰患者發(fā)病率和死亡率，與是否合并T2DM無關(guān)，目前推薦用藥為琥珀酸美托洛爾和卡維地洛。盡管β受體阻滯劑存在導(dǎo)致低血糖、胰島素敏感性增加可能，但目前研究表明仍是益大于弊，故目前推薦心衰合并糖尿病患者仍推薦使用β受體阻滯劑。

??（3）其他：相關(guān)研究表明正性肌力藥、硝酸酯類等對(duì)有無糖尿病HF患者效果相似，另外暫無證據(jù)證明利尿劑對(duì)2型糖尿病合并心衰患者的療效。

??3.2新型心衰治療藥物

??（1）沙庫巴曲／纈沙坦：可抑制腦啡肽酶并阻斷AngⅡ型受體(AT1),使腦啡肽酶降解產(chǎn)生的利鈉肽等肽水平升高,能通過降低胰島素抵抗改善血糖，降低血紅蛋白。有研究顯示與依那普利單藥治療相比，聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲／纈沙坦可降低血壓，降低心衰住院率，降低心血管和總死亡率[7]，但是否合并T2DM無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

??（2）伊伐布雷定：在一項(xiàng)6558名心衰患者（30％為2型糖尿病患者）的大型試驗(yàn)中，伊伐布雷定顯示心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)顯著降低，2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HRs分別為0.81和0.83）。

4.血糖治療對(duì)心衰患者影響

??4.1控制血糖的意義：

??強(qiáng)化血糖治療以達(dá)到T2DM患者的低糖化血紅蛋白目標(biāo)可降低微血管事件（視網(wǎng)膜病變、腎病和周圍神經(jīng)病變）的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)[8]。有或無糖尿病患者的高血糖與發(fā)生心衰風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明糖尿病患者的強(qiáng)化血糖控制可以降低非致命性心肌梗死（MI）的風(fēng)險(xiǎn)，但并不能降低全因死亡率、心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

??4.2降糖藥物對(duì)心衰的影響

??4.2.1對(duì) HF負(fù)性作用的降糖藥物（胰島素、磺酰脲類、DPP－4抑制劑和噻唑烷二酮類）

??（1）噻唑烷二酮類藥物（Thiazolidinedione DrugsTZDs）：在前瞻性研究PROactive中（包括大血管病變的5238例患者），吡格列酮與心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但與對(duì)照組相比，心衰事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。幾項(xiàng)meta分析也證實(shí)，在糖尿病患者中，羅格列酮或吡格列酮治療心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。

??（2）磺酰脲類：在糖尿病和心力衰竭患者的觀察性研究中，磺酰脲類藥物治療與二甲雙胍或最新藥物相比，磺脲類藥物治療可能與心衰事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]，盡管并非所有研究結(jié)果均一致，但磺酰脲類存在增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的可能，與噻唑烷二酮類藥物加重心衰機(jī)制相似。

??（3）二肽基肽酶－4（DDP－4）：DDP－4可以增強(qiáng)腸促胰島素系統(tǒng)的作用。最近一項(xiàng)納入236項(xiàng)研究的薈萃分析顯示DPP－4抑制劑的HF風(fēng)險(xiǎn)高于GLP－1受體激動(dòng)劑（HR，1.22[95％CI，1.05－1.42]）或SGLT－2抑制劑（HR，1.81[95％CI 1.50－2.18]）[13]。但CAROLINA研究提出在患有相對(duì)較早的2型糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的成年人中，與格列美脲相比，使用利格列汀可降低復(fù)合心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14, 15]。

??（4）胰島素：多個(gè)回顧性分析和觀察研究表明，患有心衰的糖尿病患者使用胰島素治療，預(yù)后更差，但不能排除其他混雜因素干擾。ORIGIN試驗(yàn)納入12537名血糖異常的心衰患者，未發(fā)現(xiàn)甘精胰島素的使用與新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)的增加有任何關(guān)聯(lián)[16]。但胰島素的導(dǎo)致水腫（抗利鈉素作用）可能會(huì)引起心衰加重，如果在沒有胰島素的情況下可以達(dá)到適當(dāng)?shù)难强刂疲瑒t其他藥物（如二甲雙胍和SGLT－2抑制劑）是首選的。

??4.2.2對(duì) HF中性作用的降糖藥物

??（1）α－葡萄糖苷酶抑制劑:相關(guān)薈萃分析顯示阿卡波糖使心梗的發(fā)生率下降64％（CI 0.16－0.80 P＝0.01），HF的發(fā)生率降低45％，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（CI 0.21－1.45 P＝0.23）。雖然α－葡萄糖苷酶抑制劑明顯沒有改善心衰的證據(jù)，但有動(dòng)物證據(jù)表明這些藥物可能改善心臟功能，但目前機(jī)制尚不明確。

??（2）胰高血糖素樣肽－1受體激動(dòng)劑（GLP－1 Receptor Agonists）：相關(guān)薈萃分析顯示GLP－1受體激動(dòng)劑治療對(duì)2型糖尿病患者的心血管，死亡率和腎臟結(jié)局具有有益作用[17]，在體內(nèi)和人體內(nèi)均已被證明能減輕動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷、炎癥和內(nèi)皮功能障礙[18]。但在ELIXA－RCT試驗(yàn)、LEADER研究、SUSTAIN－6等研究中表明GLP－1受體激動(dòng)劑對(duì)HF合并糖尿病患者住院率無明顯影響。

??4.2.3對(duì) HF正性作用的降糖藥物

??（1）二甲雙胍：一個(gè)納入9項(xiàng)隊(duì)列研究包括34000名患者的薈萃分析得出結(jié)論二甲雙胍與死亡率降低和全因住院率的小幅降低相關(guān)，與乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。在一項(xiàng)大型、傾向性匹配的觀察研究中，二甲雙胍組心衰住院風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類藥物相關(guān)[12]?，F(xiàn)推薦二甲雙胍應(yīng)為糖尿病和心力衰竭患者的首選治療方法[19]。

??（2）鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白２抑制劑（SGLT2抑制劑）：SGLT2抑制劑通過胰島素非依賴性作用方式增加葡萄糖的尿排泄降低葡萄糖。在EMPA－REG結(jié)果中，SGLT2抑制劑恩格列凈降低38％心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和35％心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低糖化血紅蛋白（HbA1c）而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[20]。CANVAS計(jì)劃也證明SGLT2使心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49％，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低36％[21]。

??另外幾項(xiàng)大型結(jié)果試驗(yàn)正在研究SGLT－2抑制劑對(duì)已確診的HF患者的潛在益處。 DAPA－HF將評(píng)估達(dá)格列凈（dapagliflozin）與安慰劑對(duì)4500例HFrEF（補(bǔ)充治療）患者的結(jié)果的影響，DELIVER試驗(yàn)將評(píng)估達(dá)格列凈與安慰劑在HFpEF中的關(guān)系，SOLOIST－WHF試驗(yàn)將評(píng)估索格列凈（sotagliflozin）（SGLT－1和SGLT－2抑制劑的組合）對(duì)心力衰竭加重且EF ＜50％的患者的作用。

??目前DAPA－HF最新研究結(jié)果表明在HFrEF患者標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈顯著降低心血管死亡或心衰惡化（因心衰住院或緊急就診）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26％（HR 0.74，95％ CI0.65－0.85，P=0.00001） ，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18％（HR 0.82，95％ CI0.69－0.98，P=0.03） ，心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著下降30％（HR 0.70，95％ CI 0.59－0.83，P＜0.001），在伴或不伴糖尿病患者中保持了結(jié)果的一致性[22]。這時(shí)目前首次證實(shí)SGLT－2抑制劑能夠改善非糖尿病射血分?jǐn)?shù)降低患者的心血管死亡或心衰惡化（心衰住院或急性心衰訪視）符合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這一研究有助于規(guī)范心衰藥物治療，SGLT－2也很有可能加入心衰的規(guī)范化治療中，將傳統(tǒng)心衰治療拓展為多元化治療。

5．結(jié)論：

??T2DM和心力衰竭各自有著相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率，兩者存在雙向關(guān)聯(lián)，相互影響，一個(gè)增加發(fā)病率，另一個(gè)惡化預(yù)后。治療時(shí)選擇對(duì)T2DM合并HF患者有益的藥物，目前暫無明顯研究顯示心衰藥物對(duì)是否合并T2DM有影響，而降糖藥物中二甲雙胍為首選，但研究表明SGLT2抑制劑的優(yōu)勢(shì)越發(fā)明顯，有可能加入心衰的規(guī)范化治療中，現(xiàn)大量有關(guān)SGLT2抑制劑研究正在進(jìn)行中，以指導(dǎo)以后臨床實(shí)踐。

6. 期望：

??在糖尿病合并心衰患者的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、最佳藥物治療和共病管理策略方面，有許多未回答的問題。需要強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)和前瞻性的人群研究進(jìn)一步研究心衰患者中降糖藥物的安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)：略