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2型糖尿病合并心力衰竭患者該如何用藥？看AHA發(fā)布最新聲明

 百鳴村 2019-06-23

導(dǎo)語(yǔ)：

       2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，二者常常一起發(fā)生、合并存在。糖尿病可通過(guò)多條路徑引起心力衰竭，如心肌缺血、心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、心肌順應(yīng)性降低等，所以心力衰竭是糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。2019年6月6日，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)（HFSA）聯(lián)合發(fā)布了《2019 AHA/HFSA科學(xué)聲明：2型糖尿病和心力衰竭》，對(duì)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧，并對(duì)藥物治療和綜合管理等方面提出參考建議。此外，還提供了一個(gè)關(guān)于藥物和生活方式管理有效性和安全性的模式。

Shannon Dunlay博士

“這一聲明的主要目的是讓臨床實(shí)踐醫(yī)師了解這一主題”，編寫(xiě)小組聯(lián)合主席、明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所高級(jí)心力衰竭心臟病專(zhuān)家Shannon M. Dunlay博士說(shuō)道，“我們已經(jīng)知道糖尿?。―M）和心力衰竭（HF）都是常見(jiàn)疾病，并且經(jīng)常一起發(fā)生。雖然單獨(dú)的治療方案涵蓋了DM和HF管理，但是對(duì)于合并有這兩種疾病的患者卻存在缺乏統(tǒng)一管理標(biāo)準(zhǔn)。” 

有研究顯示，美國(guó)大約有2 900多萬(wàn)成年人患有T2DM[1]，其中有650萬(wàn)人合并有HF[2]。隨著時(shí)間的推移，這兩種疾病的患病率將繼續(xù)上升。Dunlay表示：“糖尿病是導(dǎo)致心力衰竭的“強(qiáng)大”危險(xiǎn)因素，一些數(shù)據(jù)表明，心力衰竭也會(huì)增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。也因此，這兩種疾病常常同時(shí)發(fā)生，這進(jìn)一步惡化了患者的不良結(jié)局、生活質(zhì)量和護(hù)理成本（圖1）。由此，為DM合并HF患者制定最佳治療策略對(duì)改善這一高危人群的預(yù)后至關(guān)重要。”

圖1 糖尿病心力衰竭的病理生理學(xué)機(jī)制 

*備注：CAD，冠狀動(dòng)脈疾??；LVH，左心室肥厚；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

糖尿病和心力衰竭患者的血糖目標(biāo)

在T2DM患者中，強(qiáng)化治療以達(dá)到低糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)可降低微血管事件的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，如視網(wǎng)膜病變、腎病和周?chē)窠?jīng)病變。盡管強(qiáng)化血糖控制似乎不能降低全因死亡、心血管死亡或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，但可以降低非致命性心肌梗死(MI)的風(fēng)險(xiǎn)。伴有或不伴有糖尿病的高血糖與發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，對(duì)糖尿病患者加強(qiáng)血糖控制并不能降低發(fā)生HF風(fēng)險(xiǎn)。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[3]、 糖尿病和血管疾病研究（ADVANCE）[4]、 控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)研究（ACCORD）[5]和退伍軍人事務(wù)糖尿病試驗(yàn)（VADT）[6]等研究報(bào)告了HF作為次要終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組（平均HbA1c 6.4％-7.0％）和標(biāo)準(zhǔn)組（平均HbA1c 7.3％-8.4％）之間的心血管事件發(fā)生率沒(méi)有差異。

最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)側(cè)重于評(píng)估降血糖藥物對(duì)心血管的安全性，而不是降低HbA1c目標(biāo)或更強(qiáng)化治療的潛在益處。心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)是這些試驗(yàn)的終點(diǎn)，盡管與對(duì)照組相比，藥物治療組實(shí)現(xiàn)了HbA1c降低0.3％~0.6％，但任何觀察到的心血管或HF獲益與HbA1c減少的程度無(wú)關(guān)，因此在很大程度上不依賴(lài)于血糖控制[7-11]。

觀察性研究表明，對(duì)于DM合并HF患者，中度血糖控制可能是最佳的。雖然研究一致表明，隨著HbA1c升高，突發(fā)HF或HF住院的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，這在HbA1c水平≥8％、9％，甚至10％時(shí)最為明顯。但研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbA1c水平≤6％時(shí)，HF事件發(fā)生率也普遍較高[12]。由此可見(jiàn)，HbA1c與HF患者死亡率之間的關(guān)系始終為U形，建議大部分DM合并HF患者的HbA1c目標(biāo)范圍控制在7％~8％[13]（圖2）。

 

圖2 HbA1c在糖尿病和心力衰竭患者中的作用

DM合并HF患者的最佳血糖目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化，以反映合并癥負(fù)擔(dān)，包括HF的嚴(yán)重程度，平衡降低HbA1c的潛在風(fēng)險(xiǎn)和可能實(shí)現(xiàn)的益處。強(qiáng)化治療的潛在危害包括低血糖，以及多種藥物治療造成的治療負(fù)擔(dān)和高昂的護(hù)理成本?？紤]到強(qiáng)化降糖獲益有一個(gè)近10年的滯后期，因此降糖的獲益應(yīng)該在患者預(yù)期壽命更廣泛的背景下加以考慮?？偠灾?，對(duì)于此類(lèi)患者的治療決策需要綜合考慮具體降糖藥物的潛在益處和危害。

合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者的降糖藥物選擇

1. 二甲雙胍：目前被推薦為沒(méi)有禁忌癥的T2DM患者首選初始藥物，安全且耐受性良好。由于存在乳酸性酸中毒的罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍以前禁止用于HF患者中，但多項(xiàng)觀察性研究表明二甲雙胍能帶來(lái)臨床有益[14]，因此2006年FDA取消了HF作為二甲雙胍使用的禁忌癥。但對(duì)于伴有乳酸性酸中毒的急性病癥，如心源性或分布性休克，應(yīng)停用二甲雙胍。

2. 磺脲類(lèi)藥物：有關(guān)磺脲類(lèi)藥物用于治療DM合并HF患者中的數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為二甲雙胍和SGLT-2抑制劑更為可取。但是，最新在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）上發(fā)布的CAROLINA研究為磺脲類(lèi)藥物長(zhǎng)期爭(zhēng)論的心血管安全性提供了保證。上任ADA主席醫(yī)學(xué)博士Robert H. Eckel評(píng)論說(shuō)：“如果他們的第三方付款人允許（費(fèi)用非常低），我已經(jīng)很多年不再給患者開(kāi)磺脲類(lèi)藥物，但這項(xiàng)研究使我了解到可以安全地繼續(xù)使用磺脲類(lèi)藥物?！?/span>

3. 胰島素：胰島素的使用與體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用并密切監(jiān)測(cè)血糖，防止出現(xiàn)低血糖。如果不使用胰島素就可以控制血糖，建議首選二甲雙胍和SGLT-2抑制劑。

4. 噻唑烷二酮類(lèi)藥物：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）與基線(xiàn)時(shí)無(wú)HF患者的HF住院率增加有關(guān)，即使用羅格列酮或吡格列酮可增加HF事件的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。TZDs與HF風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)也已經(jīng)在DM患者和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF）中得到證實(shí)[17]。因此，對(duì)于HF患者不建議使用TZD，該類(lèi)藥物可能會(huì)增加無(wú)心衰糖尿病患者發(fā)生心衰事件的風(fēng)險(xiǎn)。2019年6月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布批文，注銷(xiāo)鹽酸吡格列酮片的臨床使用。

5. GLP-1受體激動(dòng)劑：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑刺激葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放，具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。其他繼發(fā)效應(yīng)包括食欲減退、食物攝入減少（導(dǎo)致體重減輕）和脂質(zhì)水平改善，包括甘油三酯水平降低和高密度脂蛋白水平增加。GLP-1受體激動(dòng)劑可降低DM患者中主要不良心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在大型臨床試驗(yàn)中，它們對(duì)HF住院患者治療的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響[18]（圖3），這表明它們對(duì)有HF風(fēng)險(xiǎn)的患者是安全的，但沒(méi)有益處。因此，對(duì)于確定HFrEF和近期失代償?shù)幕颊?，?yīng)謹(jǐn)慎使用GLP-1受體激動(dòng)劑，因?yàn)閮身?xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)有益效果和預(yù)后較差的趨勢(shì)?，F(xiàn)在仍缺乏數(shù)據(jù)指導(dǎo)這類(lèi)藥物在保留射血分?jǐn)?shù)心衰（HFpEF）患者中的使用。

圖3 GLP-1受體抑制劑與心血管事件和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

6. 二肽基肽酶-4抑制劑：二肽基肽酶-4（DPP-4）是參與GLP-1快速降解的酶，因此通過(guò)DPP-4抑制可以增強(qiáng)腸降血糖素系統(tǒng)的作用。阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西他列汀均為FDA批準(zhǔn)的2型DM口服治療。CAROLINA研究是目前唯一使用活性藥物對(duì)照的DPP-4抑制劑心血管結(jié)局試驗(yàn)。剛剛在ADA上公布的結(jié)果顯示，與格列美脲相比，利格列汀不會(huì)增加具有心血管風(fēng)險(xiǎn)的成人2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。但是這些數(shù)據(jù)并不能證明它們適用于既往HF患者或高風(fēng)險(xiǎn)HF患者。

7. SGLT-2抑制劑：SGLT-2抑制劑通過(guò)增加尿排泄來(lái)降低葡萄糖。卡格列凈，達(dá)格列凈和恩格列凈已獲 FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。SGLT-2抑制劑是心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)患有HF的糖尿病患者良好選擇，因?yàn)樗鼈兛山档托难苁录虷F住院的風(fēng)險(xiǎn)。因此，此類(lèi)藥物是治療DM合并HF患者的第一類(lèi)藥物。但是，SGLT-2抑制劑的心血管獲益應(yīng)與其潛在風(fēng)險(xiǎn)相平衡，包括生殖器念珠菌病和其他罕見(jiàn)的潛在并發(fā)癥，如血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒、下肢截肢和骨折。

糖尿病合并心力衰竭患者的心血管藥物選擇

1. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）： 6項(xiàng)ACEI試驗(yàn)的薈萃分析顯示，患有或不患有DM的HF患者使用ACEI的發(fā)病率和死亡率均有所下降。對(duì)2 398名患者進(jìn)行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，DM患者死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.84（95％置信區(qū)間[CI]，0.70-1.00），而沒(méi)有DM的患者為0.85（95％CI，0.78-0.92）[19]。

2. 血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）：在ARBs的關(guān)鍵性HF試驗(yàn)中觀察到類(lèi)似的結(jié)果。研究還發(fā)現(xiàn)，在患有和不患有DM的患者中，血管緊張素受體中腦啡肽酶抑制劑（ARNI）也有治療獲益[20]。

3. 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）：已被證明在有或沒(méi)有DM的HFrEF患者中具有一致的益處。

4. β受體阻滯劑：大多數(shù)β受體阻滯劑試驗(yàn)的薈萃分析顯示DM患者和HFrEF患者具有一致的益處[21]，盡管有人認(rèn)為無(wú)DM患者的益處相對(duì)較大。用于HFrEF的三種FDA指示的β受體阻滯劑（卡維地洛、琥珀酸美托洛爾和比索洛爾）已顯示可顯著降低DM患者的發(fā)病率和死亡率[22, 23, 24]。

5. 伊伐布雷定：在慢性收縮性心力衰竭試驗(yàn)（SHIFT）中，伊伐布雷定與安慰劑相比，顯著降低了患有和不患有DM的患者的心血管死亡或HF住院治療的主要終點(diǎn)。

6. 植入式治療：植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）和心臟再同步治療（CRT）的關(guān)鍵性試驗(yàn)均為患有或不患有DM的患者提供了一致的益處。

一些最新數(shù)據(jù)顯示，左心室輔助裝置（LVAD）可以改善糖尿病患者的血糖控制。Dunlay 表示：“這對(duì)DM合并HF患者而言很重要，因?yàn)?/span>LVAD基本上可以改善心力衰竭，并且可以改善糖尿病控制?！?/span>

同時(shí)合并慢性腎病患者的用藥策略

1. 降糖藥物

當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≥30mL/（min/1.73 m2），二甲雙胍是HF合并慢性腎病（CKD）患者的合理一線(xiàn)治療方案。胰島素的使用對(duì)CKD和HF患者是安全的，但是需要使用較低劑量?？煽紤]使用其他降糖藥物，但可能需要調(diào)整劑量，并且隨著腎功能下降，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。SGLT-2抑制劑具有HF獲益和腎臟保護(hù)潛力，最新DECLARE-TIMI 58研究也顯示其在CKD患者中的應(yīng)用很有前途，但需要更大型RCT結(jié)果確保其安全性。

2. 心血管藥物

對(duì)于HFrEF合并糖尿病和中度CKD的患者，低劑量啟動(dòng)RAAS抑制劑并逐漸滴定到指南推薦劑量是合理的，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平。

給予最佳ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后，若eGFR >30mL/（min/1.73 m2）且血鉀≤5.0 mmol/L，可考慮啟動(dòng)MRAs，同時(shí)減少或停用補(bǔ)鉀藥物。應(yīng)教育患者避免使用非處方補(bǔ)鉀藥物和鉀鹽替代品，限制攝入高鉀食物和飲料，并避免使用可能增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如非甾體類(lèi)抗炎藥。

DM和HF的協(xié)同管理

圖4 心力衰竭和糖尿病患者的跨學(xué)科管理團(tuán)隊(duì)

Dunlay最后強(qiáng)調(diào)了DM和HF協(xié)同管理的必要性。她認(rèn)為，“在治療DM合并HF這類(lèi)復(fù)雜疾病時(shí)，很容易只關(guān)注你正在治療的主要病癥，如心力衰竭，但重要的是同時(shí)還要考慮患者的其他病癥，包括糖尿病，這就可能會(huì)影響到最后藥物的選擇” 。對(duì)于有復(fù)雜用藥方案和需要復(fù)雜的醫(yī)療條件的患者（如DM合并HF）來(lái)說(shuō)，專(zhuān)業(yè)的管理溝通和協(xié)調(diào)至關(guān)重要。同時(shí)，生活方式管理也是管理這些患者的另一個(gè)重要因素，健康的飲食、合理的鍛煉計(jì)劃都是安全和有益的。

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