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2020年7月27日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub News/--今日，阿斯利康（AstraZeneca ）和日本藥企第一三共株式會社（Daiichi Sankyo）聯(lián)合發(fā)布，雙方已經(jīng)就后者專有的靶向TROP-2的ADC藥物DS-1062以及治療多種腫瘤類型的潛在新藥達(dá)成了一項新的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，此協(xié)議于2020年7月27日生效。 兩家公司將在全球（除日本外）共同開發(fā)和商業(yè)化DS-1062，第一三共將保留在日本獨家開發(fā)的權(quán)利。阿斯利康和第一三共將平攤全球范圍內(nèi)（除日本外）與DS-1062相關(guān)的開發(fā)和商業(yè)化費用以及利潤，第一三共將承擔(dān)在日本的這些費用，并向阿斯利康支付個位數(shù)的版稅。另外，第一三共將制造和供應(yīng)DS-1062。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將分期向第一三共支付10億美元的預(yù)付款，即協(xié)議完成時支付3.5億美元，從協(xié)議生效之日算起，12個月后支付3.25億美元，24個月后支付3.25億美元。在該藥物成功獲批上市時，阿斯利康將額外支付高達(dá)10億美元監(jiān)管里程碑款項，另外還有高達(dá)40億美元的銷售相關(guān)里程碑款項。總交易額高達(dá)60億美元。
雙方多次達(dá)成巨額合作 Enhertu（靶向HER2）是利用第一三共特有的ADC技術(shù)，將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑連接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部；該藥物已于去年12月獲批上市，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者的治療。此次合作開發(fā)的DS-1062是一款靶向TROP-2蛋白的潛在重磅ADC新藥，目前正在開發(fā)用于治療表達(dá)TROP-2的多種腫瘤，TROP-2在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中過度表達(dá)。 第一三共公司擁有突破性的ADC技術(shù)平臺（DXd ADC），并且還開發(fā)了能夠在將藥物抗體比例（Drug Antibody Ratio, DAR）控制為4的富集技術(shù)，可以幫助獲得療效和安全性之間的平衡。DS-1062就是基于其專有的DXd ADC技術(shù)開發(fā)的ADC藥物，由靶向TROP-2蛋白的單克隆抗體與DXd連接而成，對合成DS-1062的偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化讓它的DAR大部分為4，從而提高了它的安全性。 第一三共計劃在2020年啟動兩項2期臨床試驗，檢驗DS-1062在經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。在2019年世界肺癌大會上公布的1期劑量遞增臨床試驗數(shù)據(jù)表明，接受DS-1062推薦治療劑量（8 mg/kg）治療的7名復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者中，5名獲得部分緩解，2名處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，6名患者仍然在接受治療。而包含更多非小細(xì)胞肺癌患者的最新數(shù)據(jù)表明，DS-1062表現(xiàn)出良好的劑量依賴性抗癌活性。值得注意的是，這些患者屬于非常難治的類型，他們都已經(jīng)接受過包括免疫檢查點抑制劑在內(nèi)的多項標(biāo)準(zhǔn)治療。阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot說：“我們看到這種抗體藥物偶聯(lián)物在肺癌以及乳腺癌和其他表達(dá)TROP-2的癌癥中具有巨大的潛力。我們很高興與第一三共再次達(dá)成新的合作，并將在Enhertu成功上市的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴大我們在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品線和領(lǐng)導(dǎo)地位?，F(xiàn)在我們在腫瘤學(xué)領(lǐng)域有6個潛在的重磅藥物，在我們的早期和晚期管線中還會有更多?！?/span>
多家企業(yè)布局TROP-2靶點的ADC藥物TROP-2（人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）屬于TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（GA733-1）、表面標(biāo)志物1（M1S1）。TROP-2是一種與惡性腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)的癌基因，其過表達(dá)在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用。▲ TROP2促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移（圖片來源：Cusabio）由于TROP-2靶點分布廣泛，與正常組織相比，TROP-2在各種人類上皮癌中表達(dá)更高，如在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種類型的腫瘤上均有表達(dá)，針對該靶點的ADC藥物將有望應(yīng)用于廣泛的適應(yīng)癥。這也引得國內(nèi)外多家制藥企業(yè)都致力于開發(fā)以TROP-2為靶點的ADC藥物。今年4月，Immunomedics公司靶向TROP-2的ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy, IMMU-132）獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療此前至少接受過兩種治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者。這是FDA批準(zhǔn)的第一款治療mTNBC患者的ADC藥物，也是FDA批準(zhǔn)的第一個靶向TROP-2的ADC藥物。 此前的2019年4月，云頂新耀通過與Immunomedics公司達(dá)成獨家許可協(xié)議，獲得了該產(chǎn)品在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的開發(fā)、注冊和商業(yè)化權(quán)益，涉及金額高達(dá)8.35億美元。2020年4月，云頂新耀獲得了sacituzumab govitecan 的中國臨床試驗申請批準(zhǔn)，并計劃啟動多個實體瘤適應(yīng)癥的臨床研發(fā)項目。其他國內(nèi)企業(yè)也對于針對這一靶點開發(fā)ADC藥物極具興趣，包括百奧泰、科倫藥業(yè)、多禧生物等都對此進(jìn)行了布局。百奧泰生物自主開發(fā)的ADC藥物BAT8003是國內(nèi)首款針對TROP-2靶點提交IND的藥物，目前已經(jīng)獲得中國國家藥監(jiān)局的臨床批件，正在開展臨床1期試驗。BAT8003由糖基化修飾重組人源化抗TROP-2抗體BAT0808通過穩(wěn)定的硫醚鍵與藥物連接子Batansine進(jìn)行共價連接而成，主要用于TROP-2陽性的晚期實體瘤（主要包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌等）治療。值得一提的是，百奧泰自主開發(fā)的另一款A(yù)DC藥物BAT8001靶向HER2，用于HER2陽性的晚期乳腺癌；BAT8001目前已進(jìn)入III期臨床，是國產(chǎn)ADC藥物進(jìn)展最快的。預(yù)計將在2021年完成臨床研究總結(jié)報告并申報中國NDA。杭州多禧生物研發(fā)的ADC藥物DAC-002是由重組人源化抗TROP-2單抗和Tub196偶聯(lián)劑組成，擬用于治療TROP-2陽性三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤。杭州多禧生物已在中國提交了DAC-002的臨床試驗申請，并于近日(7月20日)獲得默示許可。值得一提的是，2019年12月初，港股上市公司君實生物與杭州多禧生物簽署了《藥品開發(fā)及許可合同》，通過獨占許可授權(quán)方式從后者獲得許可使用DAC-002（注射用重組人源化抗TROP-2單抗-Tub196偶聯(lián)劑），在授權(quán)許可區(qū)域（除日本、韓國以外的全部亞洲國家及區(qū)域）內(nèi)負(fù)責(zé)DAC-002后續(xù)的臨床試驗、藥品注冊、商業(yè)化生產(chǎn)、銷售及其他商業(yè)活動。
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