概述

鱗狀細(xì)胞癌是世界范圍內(nèi)食管癌的主要組織學(xué)類型。亞洲（中國、哈薩克斯坦和日本）和東非是發(fā)病率最高的地區(qū)。吸煙、飲酒是食管鱗狀細(xì)胞癌的明確危險(xiǎn)因素。由于這些明確的危險(xiǎn)因素的存在，因此可以對(duì)高危人群進(jìn)行早期診斷。

內(nèi)鏡檢查在包括食管在內(nèi)的胃腸道癌癥的早期診斷中起著重要的作用。然而，內(nèi)鏡檢查對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)生來說并不總是容易的，因?yàn)樵缙谑彻馨┑膬?nèi)鏡表現(xiàn)非常輕微。因此，需要一種理想的早期發(fā)現(xiàn)早期食管鱗狀細(xì)胞癌的策略。

食管是咽部與胃之間的扁圓形肌型管道，上覆鱗狀上皮，平均直徑約2cm，全長25cm，有3個(gè)食管狹窄，是食管癌的好發(fā)部位。根據(jù)浸潤的深度，早期食管鱗狀細(xì)胞癌分為Tis（原位癌/高級(jí)別異型增生）、T1a（腫瘤侵犯固有層或黏膜肌層）或T1b（腫瘤侵犯黏膜下層）（圖1）。由于超過一半的早期食管鱗狀細(xì)胞癌患者沒有與癌癥相關(guān)的癥狀，有效的篩查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)很重要。早期發(fā)現(xiàn)使我們能夠使用微創(chuàng)治療，如內(nèi)鏡下切除術(shù)（EMR，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，ESD：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)），早期食管鱗狀細(xì)胞癌是可以治愈的。

圖1  食管壁病理組織學(xué)結(jié)構(gòu)

理想的內(nèi)鏡診斷策略

白光內(nèi)鏡

早期食管鱗狀細(xì)胞癌，尤其是Tis和T1a食管鱗狀細(xì)胞癌，有時(shí)內(nèi)鏡下缺乏任何變化。在這些情況下，早期發(fā)現(xiàn)淺表食管鱗狀細(xì)胞癌是困難的。黏膜血管網(wǎng)消失、微小的白色附著物、表面不平整、黏膜色澤變化和白色附著物是早期食管鱗狀細(xì)胞癌可能存在的表現(xiàn)（圖2）。

圖3 黏膜血管網(wǎng)消失、微小的白色附著物、黏膜色澤變化和白色附著物

色素內(nèi)鏡

盧戈氏液染色內(nèi)鏡是發(fā)現(xiàn)和確定食管鱗狀細(xì)胞癌范圍的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，在接受內(nèi)鏡檢查的患者中，它會(huì)引起副反應(yīng)，如胸痛和不適，偶爾會(huì)引起過敏反應(yīng)，包括潮紅、哮喘和碘過敏休克。硫代硫酸鈉溶液有助于減少這些不良癥狀。檢查前給予類固醇激素是有時(shí)有效防止過敏反應(yīng)。

盧戈氏液染色后，粉紅色的顏色變化表明食管鱗癌（圖4）。盧戈染色后2-3分鐘，粉紅色明顯改變。清水等人報(bào)道稱，當(dāng)將粉紅色征作為高級(jí)別上皮內(nèi)鱗狀瘤和鱗狀細(xì)胞癌的診斷指標(biāo)時(shí)，其敏感性和特異性分別為91.9%和94.0%。Ishihara等人還報(bào)道，診斷高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或浸潤性癌的敏感性和特異性分別為88%和95%。

圖4   早期食管癌碘染色，粉紅色征陽性。

所謂的“Tatami-no-me”標(biāo)志，是診斷食管鱗癌浸潤深度的一個(gè)有用的指標(biāo)（圖5）。“榻榻米”是指傳統(tǒng)的日式地板，“Tatami-no-me”征的內(nèi)鏡外觀類似于“榻榻米”（日本傳統(tǒng)地板）的表面圖案。如果在癌變病灶中沒有發(fā)現(xiàn)榻榻米征，腫瘤可能已經(jīng)侵入固有層的深層。如果看到“Tatami-no-me”征，病變將不會(huì)侵入了固有層的深層。

圖5 碘染色顯示Tatami-no-me征

圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡

圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡有望準(zhǔn)確診斷高食管級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和微浸潤鱗狀細(xì)胞癌。結(jié)合放大內(nèi)鏡可以準(zhǔn)確評(píng)估病變特征。在IEE類型中，NBI已被發(fā)現(xiàn)可對(duì)早期食管鱗癌提供高度準(zhǔn)確的診斷。NBI內(nèi)鏡系統(tǒng)使用兩個(gè)窄帶的415nm和540nm的NBI濾光片，對(duì)應(yīng)于血紅蛋白的吸收峰。因此，比常規(guī)內(nèi)鏡更容易觀察到上皮或黏膜層中的毛細(xì)血管。在NBI觀察下，早期癌大部分為褐色區(qū)域。放大后可見上皮內(nèi)乳頭狀毛細(xì)血管袢（IPCL）不規(guī)則（圖6）。

圖6  早期微小食管鱗狀細(xì)胞癌 

在一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，Muto等人報(bào)告顯示，NBI比WLI更快地檢測到早期食管鱗狀細(xì)胞癌（97%vs 55%，P<0.001）。NBI診斷早期食管鱗癌的敏感性為97.2%，準(zhǔn)確性為88.9%。此外，NBI-ME比WLI更有效地觀察到<10mm的病變（94%vs 39%，P=0.03）。早期食管鱗狀細(xì)胞癌的治療策略主要根據(jù)浸潤深度來決定。日本食管學(xué)會(huì)提出了食管IPCL的AB分類（圖7）。B型IPCL診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括擴(kuò)張、蛇形、口徑不同及各血管形態(tài)不均一。B1:不同直徑的擴(kuò)張和扭曲的血管形成環(huán)。B2:不同直徑的擴(kuò)張和扭曲的血管無環(huán)形成。B3：直徑為B2 3倍以上的異常血管。B1、B2和B3的浸潤深度分別為T1a-EP或T1a-LPM、T1a-MM或T1b-SM1和T1b-SM2或以深。AVA定義為B型血管圍繞的無血管區(qū)或血管雜亂的區(qū)域，按大小分為三組。AVA的0.5mm以下為小AVA，0.5mm至3.0mm為中AVA、3.0mm以上為大AVA。小中大AVA分別對(duì)應(yīng)浸潤深度為T1a-EP或T1a-LPM、T1a-MM或T1b-SM1、T1b-SM2及以上。

圖7 日本食管學(xué)會(huì) IPCL和AVA分類

篩查頭頸部癌患者的第二原發(fā)性食管鱗癌是重要的，盧戈氏液染色內(nèi)鏡已用于其檢測。Takenaka等人報(bào)道的一項(xiàng)研究中，NBI的特異性明顯優(yōu)于常規(guī)WLI（95.4%比84.7%，P＜0.001），而NBI和盧戈氏染色內(nèi)鏡的敏感性相當(dāng)（90.9%比100%，不顯著）。此外，大部分被盧戈氏染色忽略的低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或非典型病變NBI也可以發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果表明，NBI是一種有用的和微創(chuàng)的篩查食管鱗癌的方法。

相反，在不使用放大內(nèi)鏡情況下使用NBI時(shí)，誤診率很高。因此，建議使用放大NBI以提供更高的靈敏度和更高的特異性。

超聲診斷

食管壁癌浸潤深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%。腫瘤侵犯黏膜肌層的風(fēng)險(xiǎn)增加到12%，而在黏膜下浸潤的患者中則顯著增加到26-46%。由于黏膜層早期食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移率低，并且由于手術(shù)會(huì)導(dǎo)致較高的發(fā)病率和死亡率，這些患者被認(rèn)為是EMR或ESD最佳適應(yīng)證。侵犯黏膜下層是手術(shù)切除的指征，但黏膜下淺層（<500um）以下仍可采用ESD治療。有黏膜下深層侵犯的食管鱗狀細(xì)胞癌需要手術(shù)切除和/或放化療。

對(duì)于早期食管鱗狀細(xì)胞癌，目前認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡圖像增強(qiáng)（NBI-ME）和超聲內(nèi)鏡檢查是最好的方法。其他方法，如鋇餐、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET），由于分辨率的限制，不適用于早期食管鱗狀細(xì)胞癌。

為了估計(jì)浸潤的深度，需要識(shí)別食管壁的不同組織層次。為了評(píng)估病變，應(yīng)該使用20 MHz或30 MHz的微型探頭。這些高分辨率探頭發(fā)現(xiàn)9層的回聲結(jié)構(gòu)。一般情況下，EUS可將腫瘤視為低回聲腫塊。如果癌變病變侵入黏膜下層，EUS在高回聲層和相應(yīng)的黏膜下層發(fā)現(xiàn)低回聲腫塊。為了使食管腔變寬并獲得清晰的圖像，需要具有沖水功能的內(nèi)鏡。

人工智能

基于檢測食管癌的人工智能AI診斷系統(tǒng)可以在短時(shí)間內(nèi)分析存儲(chǔ)的內(nèi)鏡圖像，具有較高的靈敏度。一項(xiàng)日本的研究納入了384例食管癌患者，通過AI診斷系統(tǒng)對(duì)47例49個(gè)食管癌患者和50例非食管癌患者1118幅測試圖像，以評(píng)估其診斷準(zhǔn)確性。結(jié)果AI診斷系統(tǒng)可以檢測到<10mm大小的7個(gè)病變。雖然每幅圖像的PPV為40%，NPV為95%，主要誤診原因?yàn)殛幱昂驼＝Y(jié)構(gòu)。AI診斷系統(tǒng)可以區(qū)分食管淺表癌和晚期癌，準(zhǔn)確率為98%。另一項(xiàng)關(guān)于AI在食管癌浸潤深度的研究中，AI診斷系統(tǒng)顯示了敏感性為90.1%，特異性為95.8%，陽性預(yù)測值為99.2%，陰性預(yù)測值為63.9%，區(qū)分黏膜和黏膜下微浸潤癌（SM1）和黏膜下浸潤癌（SM2/3）的準(zhǔn)確性為91%。AI系統(tǒng)在診斷早期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的浸潤深度方面顯示出良好的性能，與有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)生的診斷價(jià)值相當(dāng)。

超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡

超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡能夠在體內(nèi)觀察，可放大1400倍。該技術(shù)提供了“虛擬活檢”的可能性，特別是在食管和結(jié)腸。Inoue等人報(bào)道超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡可以表征各種組織，包括非腫瘤性病變、炎癥性病變和腫瘤性病變。Fujishiro等人報(bào)告的前瞻性體外研究表明，食管的超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡圖像與傳統(tǒng)組織學(xué)的圖像非常吻合。如果超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡能應(yīng)用于臨床實(shí)踐，就可以減少活組織檢查的數(shù)量和包括出血在內(nèi)的活檢的風(fēng)險(xiǎn)。

圖  超細(xì)胞擴(kuò)大內(nèi)鏡 a、正常食管圖像 b、食管癌圖像

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