最近，新型抗癌療法PD1/PDL1免疫藥物火熱，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，給不少難治性腫瘤患者帶來(lái)新希望。不過(guò)，免疫治療并非神藥，常常遭到“碰壁”的困境，臨床使用時(shí)要謹(jǐn)慎。近日在JTO雜志就爆出了IMPOWER131研究失敗的結(jié)果。

IMpower131 III期研究評(píng)價(jià)了PDL1單抗atezolizumab（T藥）聯(lián)合以鉑為基礎(chǔ)的化療治療IV期鱗狀NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的療效。納入患者被隨機(jī)分為T藥+卡鉑+白蛋白紫杉醇組或卡鉑+白蛋白紫杉醇組。主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估在治療意向(ITT)人群中的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)和總生存期(OS)。次要終點(diǎn)包括PD-L1亞群中的PFS、OS以及安全性。92%(n=935)是目前或以前的吸煙者，33%(n=334)的基線ECOGPS為0，67%(n=685)的基線ECOGPS為1，中位年齡為65歲(范圍23 -86)。

在ITT人群中， 相比單純化療組，T藥+化療組的中位PFS有所改善， [HR]=0.71, 95% CI: 0.60–0.85; P=0.0001，中位PFS之比為6.3 vs 5.6個(gè)月。在 T藥+CnP組，12個(gè)月的PFS率為24%，對(duì)比 CnP為12.0%。

PFS雖然取得成功，但關(guān)鍵性O(shè)S結(jié)果卻遭失敗，兩組中位OS分別為14.2 個(gè)月和13.5個(gè)月，沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)意義（HR=0.88，P=0.16）。

根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行了亞組分析（TC3，IC3=PDL1表達(dá)在TC≥50%，在IC≥10%；TC2/3，IC2/3=PDL1表達(dá)在TC≥5%，在IC≥5%；TC1/2/3，IC1,2,3=PDL1表達(dá)在TC≥1%，在IC≥1%；TC0，IC0=PDL1表達(dá)＜1%）。用T藥+CnP治療的腫瘤PDL1表達(dá)水平最高組(TC3或IC3)的患者與CnP治療組相比較，表現(xiàn)出最明顯的益處。HR=0.44, 95% CI: 0.27–0.71，中位PFS為10.1對(duì)5.5個(gè)月。從HR來(lái)看，PDL1表達(dá)越高，PFS獲益越大。

根據(jù)PD-L1的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行OS亞組分析。在高PD-L1表達(dá)亞組(TC3或IC3)中， T藥+CnP臂的中位OS為23.4個(gè)月，CnP臂為10.2個(gè)月（HR=0.48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ITT人群的ORR在T藥+CnP臂為49.7%，CnP臂為41.0%。T藥+CnP的中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為7.3個(gè)月，CnP臂的中位DOR為5.2個(gè)月。在PD-L1高表達(dá)(TC3或IC3)亞組患者中， T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為61.7%和31.8%，中位DOR分別為13.6和5.5個(gè)月。(圖 A.3)在PD-L1-低表達(dá)(TC1/2或IC1/2)患者中，T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為52.6%和43.5%。對(duì)于PD-L1不表達(dá)(TC0和IC0)亞組患者，T藥+CnP組和CnP組的ORR分別為43.8%和41.5%。

1. IMpower131達(dá)到了PFS研究終點(diǎn)，但OS失敗，并不能將PFS獲益轉(zhuǎn)化成OS結(jié)果。亞組分析中，PDL1高表達(dá)患者展現(xiàn)出了OS獲益，因此，T藥+化療一線使用可能還需要對(duì)PDL1表達(dá)進(jìn)行人群的篩選和進(jìn)一步研究。

2. 相比IMPOWER131研究的失敗，在另一項(xiàng)相似的免疫聯(lián)合化療的KEYNOTE-407研究中，最終分析進(jìn)一步表明，相比安慰劑聯(lián)合化療，PD1單抗pembrolizumab（K藥）聯(lián)合化療改善了初治晚期鱗狀NSCLC患者的OS、PFS、ORR和DOR。對(duì)于KEYNOTE-407研究的成功，讓我們意識(shí)到不同的PD1/PDL1藥物之間存在一定的差異，在臨床實(shí)戰(zhàn)中所得到的治療效果也有很大的區(qū)別，不可一概而論，小編之前也寫(xiě)過(guò)不少PD1與PDL1單抗的區(qū)別，這里不再贅述。未來(lái)，對(duì)于NSCLC治療，期待能有PD1 vs PDL1單抗頭對(duì)頭研究的對(duì)比，來(lái)明確兩者定位。

3. 除了IMpower131研究，近期也有幾項(xiàng)大型III期PD1單抗研究失利，因此大家使用免疫治療一定要按照適應(yīng)癥來(lái)用，不要混用、亂用、湊合用！

這里給大家展示幾項(xiàng)失敗的研究，以作臨床治療選藥時(shí)的借鑒。

Keynote604研究中，K藥聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC（小細(xì)胞肺癌）中，未能達(dá)到的OS主要研究終點(diǎn)。這意味著相比化療，K藥的加入并不能帶來(lái)生存時(shí)間的顯著延長(zhǎng)（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98），甚是遺憾。該組合達(dá)到了另一研究終點(diǎn)PFS（無(wú)進(jìn)展生存期），HR=0.75（95% CI，0.61-0.91），不過(guò)這仍無(wú)法彌補(bǔ)對(duì)于SCLC患者來(lái)說(shuō)更為關(guān)鍵的OS指標(biāo)上敗北。Keynote604失敗再次證實(shí)，每個(gè)PD1/PDL1不盡相同，我們要按照適應(yīng)癥用藥。

K藥二線治療肝癌的keynote240研究結(jié)果顯示，K藥對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.781，P=0.0186；預(yù)設(shè)P值為0.0022），試驗(yàn)失敗。

同樣，OS也沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)，兩組分別為13.9 vs 10.6個(gè)月（P=0.0238），與PFS雙雙得到陰性結(jié)果。

這項(xiàng)大型研究的失利不禁引人深思，免疫治療并不能通吃所有癌種，臨床使用要謹(jǐn)慎，不能隨意用。Keynote240研究也告訴我們，PD1單藥力量有限，我們可以通過(guò)聯(lián)合來(lái)增效。最典型的例子就是IMbrave150研究，使用阿特珠單抗+貝伐單抗的組合在一線成功突破了索拉非尼十幾年來(lái)“不可動(dòng)搖”的地位。目前，國(guó)內(nèi)諸多藥企也在開(kāi)展PD1聯(lián)合方案的研究，如恒瑞PD1+阿帕替尼等，以取得PD1單藥不能達(dá)到的成績(jī)。

K藥在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。該研究納入了經(jīng)一線/二線治療后進(jìn)展的晚期三陰乳腺癌患者，隨機(jī)分為K藥組或標(biāo)準(zhǔn)化療組。結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，K藥未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS，HR為0.96。

對(duì)人群中的PDL1表達(dá)進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)PDL1 CPS≥1%及≥10%都未能展現(xiàn)顯著獲益，P值分別為0.073和0.057。在PDL1 CPS≥20%的高表達(dá)人群中，才終于看到OS獲益，HR=0.58（0.38-0.88）。PFS在總?cè)巳?，CPS≥1%，CPS≥10%和 CPS≥20%的HR分別為1.60、1.35、1.14和0.76。

以上研究得出，K藥后線治療三陰乳癌在總?cè)巳褐惺Ю?，進(jìn)行PDL1表達(dá)亞組分析后才發(fā)現(xiàn)CPS越高則獲益趨勢(shì)越大，提示使用免疫治療之前對(duì)獲益人群的精準(zhǔn)篩選十分有必要。再舉一個(gè)例子，IMpassion130阿特珠單抗+化療在治療PDL1陽(yáng)性患者中就取得了成功，PFS和OS較化療組分別延長(zhǎng)了2.5（7.5 vs 5個(gè)月）和9.5個(gè)月（25 vs 15.5個(gè)月）。

2019年ASCO大會(huì)公布的Keynote062三期研究納入了初治的HER2陰性PDL1陽(yáng)性晚期胃癌患者，分為三組：K藥單藥 vs K藥+化療 vs 安慰劑+化療。主要研究終點(diǎn)為OS和PFS。

結(jié)果顯示，對(duì)于PDL1陽(yáng)性（CPS≥1）患者，K藥單藥組與化療組相比，中位OS無(wú)差異，為10.6 vs 11.1個(gè)月（HR=0.91）。

將分析人群提高到CPS≥10，K藥終于顯示出優(yōu)勢(shì)，中位OS為17.4 vs 10.8個(gè)月（HR=0.69）。PFS和ORR：不論是CPS≥1還是CPS≥10 人群，K藥單藥均無(wú)獲益。

 而最遺憾的是，K+化療聯(lián)合治療組竟未能達(dá)到預(yù)設(shè)的OS研究假設(shè)。CPS≥10 人群，OS僅有改善趨勢(shì)，數(shù)值上提高了1.5個(gè)月，HR為0.85（12.3 vs 10.8個(gè)月，P=0.158）。PFS和ORR：不論是CPS≥1還是CPS≥10 人群，K藥聯(lián)合化療均無(wú)獲益。

這項(xiàng)研究再次警示，PD1并非所有患者都適合用，臨床使用時(shí)還是應(yīng)該按照國(guó)內(nèi)或FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥來(lái)使用，不建議擅自跨適應(yīng)癥來(lái)用。就如以上研究，K藥在一線折戟，但是PD1在胃癌三線及以后治療已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，后線可以使用。目前，國(guó)內(nèi)外藥企在胃癌也開(kāi)展了PD1聯(lián)合的一線治療研究，期待戰(zhàn)績(jī)。

PD1/PDL1免疫治療雖然火熱，但是癌癥患者在選擇治療方案時(shí)還是要理性及慎重看待，應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)和指南進(jìn)行用藥。