在2019AACR會上，報道了MYSTIC研究血液TMB作為免疫治療預(yù)測生物標志物的結(jié)果。該試驗的藥物為阿斯利康的PDL1單抗durvalumab（德瓦魯單抗，I藥）及tremelimumab（CTLA4抑制劑）。

試驗納入EGFR/ALK陰性的初治晚期NSCLC患者，分別隨機接受I藥，I藥+treme以及含鉑化療三種治療方案。研究對患者的PDL1表達、血液及組織TMB進行療效分層分析。

PDL1表達≥25%的患者中，I藥單藥的中位OS（生存期）優(yōu)于化療組，為16.3m vs 12.9m，I藥+treme與化療未發(fā)現(xiàn)差異。

以PDL1為免疫預(yù)測指標，達到了陽性結(jié)果。由于多項研究指出TMB高低與免疫治療療效掛鉤，因此MYSTIC研究也分析了組織TMB（tTMB）及血液TMB（bTMB）與療效的關(guān)系。

tTMB使用FoundationOne的NGS平臺進行測試。進行tTMB檢測的患者占了總研究人群（ITT）的41%，這些患者與ITT人群的中位OS無顯著差異。

按tTMB≥10mut/Mb及＜10mut/Mb分層組間比較分析：tTMB≥10的患者用I藥及I藥+treme的中位OS都優(yōu)于化療組（18.6m vs 16.6m vs 11.9m），而tTMB＜10的三組OS無差異。

組內(nèi)比較：I藥組內(nèi)tTMB≥10患者的中位OS比tTMB＜10患者延長了8.5m（18.6m vs11.9m），I藥+treme組tTMB≥10的患者OS也延長了一倍（16.6m vs 8.4m），而化療組OS按tTMB分層無獲益。

無論是組內(nèi)或組間的結(jié)果，都說明tTMB對患者OS的預(yù)測起到關(guān)鍵作用，高tTMB為良性標志物，該人群用I藥或I藥+treme都成功延長OS。不過分析的樣本量較小，反觀研究中對更多患者的bTMB進行了檢測，那么bTMB是否有同樣預(yù)測作用？以下看看。

bTMB評估用包含500基因panel的GuardantOMNI測序平臺，一共檢測了ITT人群72.4%（809例）的患者。

對352例（ITT的32%）患者的tTMB及bTMB進行相關(guān)性分析，Spearman及Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.6及0.7，兩者相關(guān)性較強，且為正相關(guān)。

進行bTMB檢測的患者與ITT人群的中位OS無顯著差異。

將bTMB按4、8、12、16及20進行分層。與化療組相比，I藥組的OS在bTMB高表達患者具有獲益趨勢，但不顯著。

與化療組相比，I藥+treme組的OS在bTMB高表達患者具有明顯獲益，并且隨著bTMB表達升高，OS獲益越多?；赽TMB≥20mut/Mb患者取得明顯獲益，研究以該分層對OS進行進一步分析。

按bTMB≥20mut/Mb及＜20mut/Mb分層組間對比：bTMB≥10的患者用I藥+treme的中位OS明顯優(yōu)于I藥組及化療組（21.9m vs 12.6m vs 10.0m），當(dāng)中I藥組OS比化療組更長，而bTMB＜20的三組OS無差異。

組內(nèi)比較：I藥+T藥組內(nèi)bTMB≥20患者的中位OS比bTMB＜20患者延長了超過一倍（21.9m vs 8.5m），I藥組bTMB≥20的患者OS亦有延長趨勢（12.6m vs 11m），而化療組OS按bTMB分層無獲益。

另外，研究對PDL1表達及bTMB表達進行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者r值非常低，無相關(guān)性。PDL1表達及bTMB為兩個獨立的生物標志物，臨床免疫收益人群獲得雙指標眷顧，受益患者人數(shù)擴大。

研究得出，隨著bTMB水平升高，I藥+treme的OS獲益也得到提升。以bTMB≥20為臨界，與化療相比，I藥組的OS得到改善，而I藥+treme組的OS得到更明顯延長，提示treme在這些人群中具有增效作用。I藥+treme組的PFS及ORR也明顯優(yōu)于化療（PFS風(fēng)險比0.53，ORR為48.4% vs 21.4%），亦說明雙免疫的增效作用以及bTMB可以作為免疫治療的生物標志物。

前天在JAMA上發(fā)表了NSCLC患者臨床表型及基因特征的重磅文章，文中就分析了真實世界4000多例患者的TMB表達及生存獲益。小編直奔主題TMB!

該研究數(shù)據(jù)庫主要收集了兩部分內(nèi)容，一是來自美國275家癌癥中心的數(shù)千名腫瘤患者的去隱私電子病歷，二是將這些電子病歷與FMI的基因檢測結(jié)果關(guān)聯(lián)分析。共分析了自2011年到2018年的4064名NSCLC患者數(shù)據(jù)。87.7%的患者用了包含395個基因的FoundationOne平臺，其余12.3%用含有幾乎相同基因數(shù)的套餐。每個患者都進行了組織TMB檢測，TMB以20為界限劃分高表達（TMB-H）及低表達（TMB-L）。研究發(fā)現(xiàn)，抽煙者的TMB值更高。

研究中分析了TMB表達與用PD1/PDL1單抗的生存獲益關(guān)系。對于接受抗PD-1/PD-L1治療的患者 （n?=?1290），在真實世界中，TMB-H患者用PD1/PDL1的中位OS居然比TMB-L低延長了整整一倍！16.8m vs 8.5m（P＜0.001）。

另外，TMB-H患者的免疫治療持續(xù)時間也更長，為7.8m vs 3.3m。TMB-H用免疫治療的控制率更高，分別為80.7% vs 56.7%。在多元回歸分析中，TMB-H與停止治療事件的低風(fēng)險顯著有關(guān)，TMB每升高10mut/Mb，HR風(fēng)險比降低0.78。

在真實世界數(shù)據(jù)中，TMB預(yù)測免疫治療的準確性受到了認可。除了上述兩項有力證據(jù)，既往還有多項試驗也印證了TMB作為PD1/PDL1的生物標志物，以下分析。

AACR2017大會報告的CheckMate 026三期臨床試驗的回顧性研究，結(jié)果顯示，相比PD-L1，選擇TMB作為Opdivo（O藥，nivolumab）治療NSCLC的biomarker，能更好地區(qū)分獲益人群。該研究發(fā)現(xiàn)，在TMB高表達的病人中，采用Opdivo進行治療后，ORR（47% vs. 28%）和PFS（9.7月vs. 5.8月）結(jié)果顯著優(yōu)于化療。

2017年世界肺癌大會上，報道了CheckMate-032的臨床試驗結(jié)果。這是一項納入了401名一線治療失敗的晚期肺癌患者的II期臨床試驗，接受PD-1抑制劑單獨或聯(lián)合伊匹木單抗治療。按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人。

接受nivo+ipi聯(lián)合治療的TMB高低中三組ORR分別為：46%、22%、16%，TMB高的人群有效率比其他兩組高2倍以上！接受nivo單藥治療的TMB高低中三組ORR分別為：21%、7%、5%，TMB高的人群有效率比替他兩組的ORR高3倍！

接受nivo+ipi聯(lián)合治療的TMB高低中三組1年OS率分別為：62.4%、23.4%、19.6%.；接受nivo單藥治療的TMB高低中三組1年OS率分別為：35.2%、26.0%、22.1%。另外，隨著TMB水平升高，nivo組及nivo+ipi組的中位OS及1年OS率也有明顯的提升（如下圖）。

除了Opdivo，Atezolizumab（T藥）在篩選更易獲益的患者時，也開展TMB與免疫治療療效的研究分析。匯總了3個研究（POLAR以及BIRCH/FIR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：一線及二線以上的NSCLC患者的中位TMB值相近（分別為9/MB以及9.9/MB）。在1L/2L+的PD-L1+患者中，Atezolizumab在高TMB患者中獲益更明顯。

來自POPLAR的未經(jīng)選擇的2L以上的患者中，Atezolizumab對比多西他賽在總生存期，無進展生存期，客觀緩解率方面的獲益在高TMB患者中明顯增高。

更妙的是，不僅研究TMB表達高低在免疫治療中的差異，同時還研究TMB表達高低在化療組中的療效差異。在免疫治療中，TMB表達高的患者更易獲益，無論是PFS還是OS，都顯著優(yōu)于TMB低的患者。而在化療組，TMB的表達高低與PFS和OS無直接相關(guān)關(guān)系。也從另外一個側(cè)面，說明TMB是免疫治療療效的預(yù)測生物標志物，而在化療不管用。

綜上，無論是試驗結(jié)果或真實世界數(shù)據(jù)，都一致說明TMB是免疫治療獨立的預(yù)后指標，區(qū)別于PDL1可以預(yù)測肺癌免疫治療療效！免疫治療時代伊始，路途漫長，期待更多精準預(yù)測指標帶給人們的驚喜。