炎癥性腸病（IBD）是一類(lèi)慢性、致殘性和目前無(wú)法治愈的疾病，主要由克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種疾病組成。 

CD和UC都是終身疾病，根據(jù)流行病學(xué)研究，其發(fā)病率和患病率一直在增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)IBD患者人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，歐洲有250萬(wàn)人被診斷出患有IBD。

當(dāng)前，有幾種藥物可用于治療這類(lèi)復(fù)雜的疾病，包括糖皮質(zhì)激素、美沙拉嗪、免疫抑制劑、生物藥物（抗-TNF藥物、維多珠單抗、烏斯奴單抗）、新型小分子藥物（托法替尼）。

但部分患者對(duì)目前的藥物治療無(wú)效，而另一些患者最初但逐漸失效成為難治性患者，因此有必要尋找新藥。

新藥研發(fā)過(guò)程非常漫長(zhǎng)，通常需要數(shù)年時(shí)間。

在開(kāi)始臨床試驗(yàn)之前，必須設(shè)計(jì)好研究方案的所有細(xì)節(jié)：納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、持續(xù)時(shí)間、是否設(shè)對(duì)照組、藥物給藥方式和劑量、數(shù)據(jù)收集和分析方法。

最初，是在動(dòng)物身上（體外和體內(nèi)）對(duì)藥物進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估其潛在的功能和毒性。這被稱(chēng)為“臨床前研究階段”。在確認(rèn)分子的生物學(xué)功能并排除毒性作用后，可以在人體進(jìn)行藥物測(cè)試。

這被稱(chēng)為“臨床研究階段”，分為三個(gè)階段（I期、II期和III期），目的是分析研究藥物的療效和安全性。

隨著研究設(shè)計(jì)變得越來(lái)越復(fù)雜，要考慮許多變量，非專(zhuān)業(yè)人員和臨床醫(yī)生面對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，要做到完全理解其實(shí)并不總是那么容易。

本文的目的，是概述IBD相關(guān)的新藥臨床試驗(yàn)階段，以便讀者能更好地理解和解釋臨床研究的結(jié)果，幫助指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)

1. 定 義

藥物的療效和安全性需要通過(guò)多個(gè)步驟的過(guò)程進(jìn)行評(píng)估，整個(gè)過(guò)程分析了新藥物分子的各個(gè)方面，甚至在其批準(zhǔn)和上市后仍需要繼續(xù)進(jìn)行研究（圖1）。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)一般僅招募少量健康志愿者，但在某些情況下（如IBD疾病領(lǐng)域），也可能招募患者。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)通常需要?dú)v時(shí)數(shù)月，其主要目的是評(píng)估藥物的安全性和耐受性，分析不良事件的發(fā)生率，同時(shí)考慮到是否發(fā)生了任何臨床前階段未發(fā)生的新的不良事件。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)可以繼續(xù)細(xì)分為Ia期和Ib期，這兩個(gè)階段通常同時(shí)進(jìn)行。

2. 研究特點(diǎn)

I期臨床試驗(yàn)中會(huì)對(duì)一小部分受試者（3-5例）進(jìn)行一定劑量的藥物治療。

如果藥物是安全的，則用更高劑量的藥物治療另一組患者。這個(gè)過(guò)程一直持續(xù)到確定藥物的最大耐受劑量（MTD）。 

最大耐受劑量（MTD）定義為：至少一名患者中引起不可接受副作用的藥物最高劑量。

在Ia期臨床試驗(yàn)中，樣本量的選擇是有限的，通?；凇?3 3隊(duì)列擴(kuò)展設(shè)計(jì)”。要探索到最大耐受劑量（MTD），僅一兩個(gè)患者是不夠的，因此每個(gè)隊(duì)列必須招募至少三名患者。

但目前已經(jīng)有學(xué)者提出了改良的研究設(shè)計(jì)，如持續(xù)性重新評(píng)估法（CRM），藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增法（PGDE），藥物過(guò)量控制的遞增性和事件持續(xù)時(shí)間重新評(píng)估法（TITE-CRM）。

如果藥物是安全的，則可以開(kāi)始Ib期研究：用不同的遞增劑量的藥物治療幾組受試者，以評(píng)估最佳劑量：這種設(shè)計(jì)也稱(chēng)為“劑量遞增研究”。

根據(jù)是一次向一個(gè)隊(duì)列還是同時(shí)向多個(gè)隊(duì)列給藥，又分為：?jiǎn)未芜f增劑量（SAD）或多劑量（MD）方法對(duì)患者進(jìn)行治療。最終確定的劑量，將用于后續(xù)的研究階段。

此外，在I期臨床試驗(yàn)期間，還需要分析藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，從而評(píng)估藥物新陳代謝、清除、半衰期、生物利用度、平均藥物濃度、給藥途徑（靜脈輸液、皮下注射、口服等），以及可能的免疫原性與抗藥抗體的發(fā)生率。

藥物濃度和免疫原性，是IBD疾病領(lǐng)域藥物的必須要分析的特征。藥物濃度過(guò)低或產(chǎn)生藥物的抗藥抗體（免疫原性）是藥物失效的主要原因，應(yīng)引起特別注意。

最后，如果該藥物在Ib期試驗(yàn)中沒(méi)有觀(guān)察到毒性并且安全性可接受，則可以進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。

在某些臨床試驗(yàn)中，將I期和II a期研究合并在一起，以加快藥物研發(fā)并降低相關(guān)成本。

首先，患者在第一階段會(huì)接受逐漸增加的藥物劑量，以排除任何可能毒性并確定最大耐受劑量（MTD）。在第二階段，給藥是為了評(píng)估其療效。

這種I期和IIa期合并研究的方法需要很多患者入組，用于獲取有關(guān)藥物療效的早期信息。這些數(shù)據(jù)將決定是否繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的研究。

3. 舉例說(shuō)明

Ia/b期試驗(yàn)：研究者將Ia和Ib期研究聯(lián)合進(jìn)行，設(shè)計(jì)了抗-整合素藥物Etrolizumab治療中度至重度UC患者的隨機(jī)I期研究。

在第一階段，將患者隨機(jī)分為5組，每組5例患者。其中1組是安慰劑對(duì)照組，其他4組是實(shí)驗(yàn)組，其藥物劑量逐漸增加（0.3、1.0、3.0或10.0 mg/kg）。

專(zhuān)門(mén)的Ib期試驗(yàn)：23例UC患者隨機(jī)接受安慰劑或不同劑量的Etrolizumab（皮下注射0.5 mg/kg，皮下注射1.5 mg/kg，皮下注射3.0 mg/kg或靜脈注射4.0 mg/kg）。該藥物耐受性良好，未檢測(cè)到藥物相關(guān)毒性。

I期/IIa期試驗(yàn)：為了評(píng)估尼古丁治療對(duì)IBD患者的影響，研究者招募了31名患者，這些患者接受了逐漸增加的藥物劑量治療，直到發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量（18 mg/天）為止。隨后，通過(guò)癥狀和內(nèi)鏡檢查，評(píng)估治療的有效性。

三、II期臨床試驗(yàn)

1. 定 義

II期臨床試驗(yàn)，是對(duì)患者的藥物療效進(jìn)行評(píng)估。II期臨床研究通常持續(xù)數(shù)月至2年，由IIa期和IIb期組成。

就患者人數(shù)而言，IIa期試驗(yàn)與I期試驗(yàn)相當(dāng)（通常少于30名），可以將其視為概念驗(yàn)證試驗(yàn)，目的是評(píng)估藥物療效并評(píng)估常見(jiàn)不良事件；

IIb期臨床試驗(yàn)是在大量患者中進(jìn)行的（從30位到數(shù)百位患者不等），這是一項(xiàng)劑量研究，因?yàn)槠淠康氖谴_定使藥物發(fā)揮治療作用的最佳劑量，和控制不良事件發(fā)生的最低劑量。

重要的是，然后將在III期臨床試驗(yàn)中測(cè)試在II期研究中得到的藥物最適劑量，以確認(rèn)其療效并評(píng)估其安全性。

2. 研究特點(diǎn)

IBD的治療包括誘導(dǎo)治療期（目標(biāo)是關(guān)閉炎癥狀態(tài)）和維持治療期（控制疾?。?。因此IBD的新藥臨床試驗(yàn)，必須在誘導(dǎo)治療和維持治療階段均評(píng)估藥物療效。

II期臨床研究一個(gè)基本方面是樣本量的計(jì)算，因?yàn)闃颖玖康牡凸阑蚋吖蓝紩?huì)影響研究結(jié)果。

樣本量計(jì)算非常復(fù)雜，取決于多個(gè)變量：

• 研究方案設(shè)計(jì)（并行、交叉等）
• 需要驗(yàn)證的假設(shè)（優(yōu)效研究，非劣效研究等）
• 主要研究終點(diǎn)
• 根據(jù)先前文獻(xiàn)數(shù)據(jù)達(dá)到預(yù)期的可能
• 統(tǒng)計(jì)顯著性水平（通常假定為<5％）
• 統(tǒng)計(jì)功效（應(yīng)始終> 80％）
• 患者脫落率

藥物的療效是通過(guò)研究終點(diǎn)（一個(gè)預(yù)先設(shè)定的值）來(lái)衡量的，達(dá)到該研究終點(diǎn)可以表明藥物的治療作用?？梢栽O(shè)置主要研究終點(diǎn)，也可以設(shè)置次要終點(diǎn)。

“主要研究終點(diǎn)”是最終判定研究是否成功的標(biāo)準(zhǔn)。如果達(dá)到主要終點(diǎn)，則研究成功，否則研究不成功。

另一方面，“次要終點(diǎn)”通常也是評(píng)估藥物有效性的指標(biāo)，但不足以單獨(dú)判定研究成功：即使達(dá)到所有次要終點(diǎn)，但未達(dá)到主要終點(diǎn)，該研究依然不成功。 

在IBD疾病領(lǐng)域最常見(jiàn)的研究終點(diǎn)，是在特定時(shí)間對(duì)藥物治療的應(yīng)答和/或緩解。

治療應(yīng)答和疾病緩解可以通過(guò)臨床癥狀評(píng)估，也可以通過(guò)生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)分析進(jìn)行評(píng)估。

臨床應(yīng)答/緩解，評(píng)估的是治療后癥狀的改善（例如腹痛和腹瀉）。生化指標(biāo)評(píng)估的是藥物對(duì)疾病預(yù)測(cè)因子（例如C-反應(yīng)蛋白和糞鈣衛(wèi)蛋白水平）的影響。

內(nèi)鏡檢查研究終點(diǎn)，是通過(guò)分析是否存在炎癥征象（例如內(nèi)鏡下黏膜紅斑、糜爛或潰瘍），來(lái)考慮黏膜的疾病情況。

腸壁厚度，腸道管腔是否存在狹窄，是否存在瘺管或膿腫，是通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估的研究終點(diǎn)。

最后，還可以通過(guò)內(nèi)鏡活檢后病理組織學(xué)，分析腸黏膜的炎性浸潤(rùn)（是否存在嗜中性白細(xì)胞、糜爛、潰瘍）來(lái)監(jiān)測(cè)對(duì)治療的應(yīng)答/緩解。

最近，還增加了無(wú)激素緩解和患者報(bào)告結(jié)局（PRO）作為IBD新藥臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)。

無(wú)激素緩解率定義為：不使用激素即可達(dá)到疾病緩解的患者比例。這一數(shù)據(jù)特別重要，因?yàn)榭梢耘懦捎谑褂眉に囟鸬臐撛谄校耆u(píng)估研究藥物對(duì)患者疾病緩解的影響。 

患者報(bào)告結(jié)局(PRO)專(zhuān)門(mén)分析患者提供的信息，反映患者的健康狀況和生活質(zhì)量。

在II期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)該隨機(jī)地將患者進(jìn)行分組，以排除與主觀(guān)選擇相關(guān)的道德問(wèn)題。同時(shí)，對(duì)受試者隨機(jī)化分組也可以克服潛在的選擇偏倚。

在隨機(jī)研究中，一組患者接受實(shí)驗(yàn)藥物，而另一組（對(duì)照組）則接受另一種藥物或安慰劑（一種沒(méi)有治療作用的物質(zhì)）。通過(guò)比較可以驗(yàn)證疾病狀態(tài)的改變是由于研究藥物，而不是由其他因素引起。

此外，在誘導(dǎo)治療之后，可以在維持治療階段進(jìn)行第二次隨機(jī)化（重新隨機(jī)化），以確認(rèn)藥物療效，并排除誘導(dǎo)期隨機(jī)化后造成的任何類(lèi)型的偏倚。

除了隨機(jī)化之外，“盲”的研究方法可以避免潛在的偏倚問(wèn)題，并克服因接受安慰劑治療而產(chǎn)生的負(fù)面期望。

在“盲法”研究中，患者不知道自己將使用藥物還是安慰劑治療，而在“雙盲”研究中，患者和醫(yī)生均不知道接受的是哪種治療。

此外，臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是結(jié)果評(píng)估的“可變性”，也就是說(shuō)同一個(gè)數(shù)據(jù)，在一個(gè)研究者和另一個(gè)研究者給出的判斷是不同的，并且會(huì)影響研究結(jié)果。

因此，近年來(lái)臨床研究中引入了“中央判讀”系統(tǒng)，以研究中產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)行集中評(píng)估（例如內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查和組織學(xué)檢查）。通過(guò)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方法評(píng)估結(jié)果，可以減少樣本量并顯著提高研究質(zhì)量。

此外，一些臨床研究將IIb期試驗(yàn)和IIIa期試驗(yàn)整合在一起，以便更快確定藥物最佳劑量并驗(yàn)證其療效。

3. 舉例說(shuō)明

IIa期臨床試驗(yàn)：2008年，Sandborn等人評(píng)估了烏斯奴單抗治療中度至重度CD患者中的療效。共納入104例患者接受安慰劑或?yàn)跛古珕慰怪委?。與安慰劑相比，接受藥物治療的患者達(dá)到臨床應(yīng)答的比例更高。

IIb期臨床試驗(yàn)：CERTIFI研究小組進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證實(shí)烏斯奴單抗的療效和安全性。治療22周后，烏斯奴單抗 90 mg的臨床緩解和應(yīng)答高于安慰劑。 

另一項(xiàng)重要的IIb期臨床試驗(yàn)由Sanborn等人完成。托法替尼是一種小分子化合物?；颊呙刻祀S機(jī)接受2次安慰劑或托法替尼治療，劑量分別為0.5 mg、3 mg、10 mg或15 mg。與其組患者相比，接受10或15 mg藥物治療的患者具有更高的臨床應(yīng)答率和緩解率。但是，托法替尼15 mg與LDL和HDL膽固醇水平升高有關(guān)，提示托法替尼10 mg作為參考治療劑量。

IIb/IIIa期臨床試驗(yàn)：目前，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIb/IIIa期研究正在招募患者，以評(píng)估BI 655130（一種阻斷白介素36受體作用的單克隆抗體）治療中度至重度UC患者的安全性和有效性。

該臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將招募約550名患者。該研究由第一部分（IIb期）和第二部分（IIIa期）組成，第一部分將確定最佳藥物劑量，第二部分旨在評(píng)估藥物的有效性并驗(yàn)證安全性。

四、III期臨床試驗(yàn)

1. 定 義

III期臨床試驗(yàn)是針對(duì)大量患者（數(shù)百或數(shù)千名患者）的研究，旨在證明藥物的療效和發(fā)現(xiàn)不良事件。這些試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間通常為1至4年，分為IIIa期和IIIb期研究?jī)蓚€(gè)階段。 

IIIa期臨床試驗(yàn)的目的是確認(rèn)藥物療效，并在相對(duì)較小的研究人群中分析之前未發(fā)現(xiàn)的潛在不良事件。這些研究具有比較長(zhǎng)的隨訪(fǎng)期（甚至數(shù)年），旨在評(píng)估被測(cè)藥物的安全性。

但是，IIIa期臨床試驗(yàn)不足以全面評(píng)估該藥物的安全性。實(shí)際上，一些非常罕見(jiàn)的不良事件在成千上萬(wàn)的接受治療的患者中很少發(fā)生，只有在藥物被批準(zhǔn)并廣泛使用后才能被發(fā)現(xiàn)。

藥物批準(zhǔn)后進(jìn)行IIIb期臨床試驗(yàn)，其目的是確認(rèn)已有數(shù)據(jù)并在更大的人群范圍內(nèi)驗(yàn)證，評(píng)估研究藥物可能存在的新的未知作用。

2. 研究特點(diǎn)

III期臨床試驗(yàn)最好的研究設(shè)計(jì)，是隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，可以提供有關(guān)藥物療效和安全性的清晰信息。 

III期臨床試驗(yàn)也被稱(chēng)為“比較試驗(yàn)”，證明藥物療效的最佳方法是將一種療法與另一種療法進(jìn)行直接比較。

與II期臨床試驗(yàn)相似，藥物必須分別在誘導(dǎo)緩解階段和維持治療階段進(jìn)行測(cè)試。研究設(shè)計(jì)可以基于不同的假設(shè)：（i）新療法具有優(yōu)越性，或（ii）新療法和參考療法的非劣效性/等效性。

在后一種情況下，研究的目通常是證明在相同適應(yīng)癥下，新療法比參考療法具有更好的安全性，更易使用或成本更低。

在III期研究中，至關(guān)重要的是要有“同質(zhì)化”的患者群體，以獲得最準(zhǔn)確和客觀(guān)的評(píng)估結(jié)果。

研究設(shè)計(jì)中的“隨機(jī)化”可以避免選擇偏倚，但是當(dāng)許多患者入組時(shí)，很難保證各組患者基本情況相似。

由于上述原因，III期研究也經(jīng)常應(yīng)用“最小化”的研究設(shè)計(jì)方法。這是一種允許以非隨機(jī)方式，對(duì)具有相似特征的患者進(jìn)行分層的方法。

這是CD和UC研究中經(jīng)常使用的一種方法，因?yàn)樗梢愿鶕?jù)各種因素對(duì)患者進(jìn)行分層，例如性別、年齡、吸煙狀況、病變部位、疾病持續(xù)時(shí)間和之前的藥物治療。

分層是隨機(jī)分組的有效替代方法，它降低了研究人群的異質(zhì)性，以便找到可能對(duì)治療方案應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 

III期臨床試驗(yàn)的另一個(gè)重要特征，是對(duì)研究數(shù)據(jù)分析方法。有兩種類(lèi)型的分析方法：意向性治療（intention-to-treat），和按方案（per-protocol）（或按治療，as-treated）。

“意向性治療”分析法根據(jù)初始隨機(jī)化分析患者數(shù)據(jù)，而“按方案”分析法會(huì)考慮治療的可能變化，評(píng)估患者接受的實(shí)際治療，而與隨機(jī)化無(wú)關(guān)。

“意向性治療”分析法應(yīng)該III期臨床研究的首選，因?yàn)樗陔S機(jī)化，因此可以防止任何可能的選擇偏倚。但是，如果研究不嚴(yán)格遵守預(yù)先規(guī)定的治療方法，則分析結(jié)果可能無(wú)效。

“按治療”分析法是對(duì)“意向性治療”分析的補(bǔ)充，因?yàn)樗梢栽u(píng)估藥物在研究人群中的實(shí)際療效和安全性。

盡管如此，目前的分析方法仍未對(duì)過(guò)早停用藥物的患者進(jìn)行分析，這可能會(huì)高估藥物的療效，或低估可能導(dǎo)致研究提前終止的所有不良事件。

3. 舉例說(shuō)明

IIIa期臨床試驗(yàn)：ACT1和ACT2是兩項(xiàng)IIIa期臨床試驗(yàn)，徹底改變了UC患者的治療方式。這是兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，顯示英夫利西單抗治療中度-重度UC的有效性和安全性。

IIIb期臨床試驗(yàn)：在此研究階段可以考慮隨機(jī)和非隨機(jī)試驗(yàn)。最近，IBD領(lǐng)域發(fā)表了兩項(xiàng)3b期試驗(yàn)。 

VERSIFY試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多中心研究，旨在驗(yàn)證已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的維多珠單抗，對(duì)于CD患者的內(nèi)鏡緩解、組織學(xué)緩解和影像學(xué)緩解方面的療效。

第一個(gè)IBD“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)叫做VARSITY試驗(yàn)，直接比較兩種已批準(zhǔn)的藥物，評(píng)估在潰瘍性結(jié)腸炎患者中一種藥物相對(duì)于另一種藥物的優(yōu)越性。

在主要研究終點(diǎn)方面（治療第52周的臨床緩解），抗-整合素藥物（維多珠單抗）療效顯著優(yōu)于抗-TNFα藥物（阿達(dá)木單抗）。

五、回顧與展望

在IBD疾病領(lǐng)域，I、II和II期臨床試驗(yàn)面臨許多挑戰(zhàn)。入選患者的選擇、臨床試驗(yàn)的費(fèi)用和樣本量是臨床研究的重大障礙。

在IBD領(lǐng)域中，將一種藥物與另一種藥物直接進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)（頭對(duì)頭試驗(yàn)）之前很少見(jiàn)，但許多試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

根據(jù)藥物監(jiān)管部門(mén)的要求，新藥需要與安慰劑進(jìn)行比較。安慰劑的使用不僅與道德問(wèn)題有關(guān)，而且與招募患者的難度增加有關(guān)。

告知活動(dòng)性疾病的患者可以使用有效藥物（盡管尚未批準(zhǔn)）或使用安慰劑對(duì)其進(jìn)行治療：這種可能會(huì)影響患者加入臨床試驗(yàn)的意愿。

臨床試驗(yàn)具有非常嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。一方面，這可以更好地評(píng)估實(shí)驗(yàn)藥物的作用或任何不良事件，但另一方面也可能導(dǎo)致研究人群的偏倚。

盡管IBD臨床試驗(yàn)的理想患者是之前未接受過(guò)其它生物制劑治療的患者，但最近和即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)已經(jīng)考慮納入之前其它生物制劑治療失敗的患者。

通常，IBD臨床試驗(yàn)會(huì)排除已經(jīng)接受過(guò)≥2種生物制劑治療，患有多種合并癥，以及其他特殊人群的患者（例如孕婦、兒童和老人）。

不幸的是，這樣的臨床試驗(yàn)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，使得研究人群并不能反映整個(gè)IBD患者人群，而只是其中一小部分，因此現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)缺乏“真實(shí)數(shù)據(jù)”。

研究入組標(biāo)準(zhǔn)過(guò)多會(huì)限制患者的入選，最終只有一小部分受試者（不完全代表IBD患者人群）符合研究標(biāo)準(zhǔn)。

因此，越來(lái)越多的人將“現(xiàn)實(shí)世界”的證據(jù)，視為I-III期臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充。

目前，一項(xiàng)前瞻性、縱向、觀(guān)察性、多中心隊(duì)列研究，稱(chēng)為I-CARE（歐洲IBD癌癥和嚴(yán)重感染）研究，已在16個(gè)歐洲國(guó)家/地區(qū)招募了11,000名IBD患者，以評(píng)估目前治療策略的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。

現(xiàn)實(shí)世界中的數(shù)據(jù)也可以通過(guò)整群隨機(jī)試驗(yàn)的方式獲得。這是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一種變體，該試驗(yàn)將整個(gè)受試者群體而不是單個(gè)個(gè)體隨機(jī)分組，從而可以區(qū)分幾組不同的患者。

就研究費(fèi)用而言，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究表明，免疫抑制藥物的臨床試驗(yàn)的費(fèi)用從I期研究的660萬(wàn)美元到III期研究的1,190萬(wàn)美元不等。而生物藥物的研發(fā)成本在3到300億美元之間，這突出了新藥研發(fā)的的巨大經(jīng)濟(jì)成本。

因此，在進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)之前，需要非常可靠的初步證據(jù)。

實(shí)際上，某些候選藥物已達(dá)到較后期的臨床試驗(yàn)階段，然后由于獲得的數(shù)據(jù)不一致而被暫停。其中一個(gè)例子是培非替尼，這是一種抑制JAK1和JAK3的小分子藥物，藥物研發(fā)在II期試驗(yàn)階段被暫停，因?yàn)樵撍幬锊⒉槐劝参縿└行А?/p>

盡管如此，每個(gè)臨床研究階段都是極其重要的，Abatacept的研發(fā)過(guò)程就是一個(gè)很好的例子。 

Abatacept是一種融合蛋白，可通過(guò)抑制CD28與CD80/CD86之間的相互作用，來(lái)阻止T淋巴細(xì)胞的活化。這個(gè)藥物在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)中顯示出有效，隨后被研究用于治療中度至重度CD和UC患者。

但是，該藥物繞過(guò)了先前的臨床試驗(yàn)階段，直接開(kāi)展大型的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)。但由于接受該藥物治療患者的治療失敗率和疾病加重高于安慰劑，因此藥物無(wú)效，研究宣告失敗。

相反，口服CCR9拮抗劑Vercirnon在II期臨床試驗(yàn)中似乎有效，但在進(jìn)入608名CD患者的大型III期試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥物在12周臨床應(yīng)答方面的療效不比安慰劑更好。

因此，在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)前，需要從觀(guān)察性研究和以前的研究階段獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)藥物的療效，并充分論證臨床試驗(yàn)的巨大成本和高樣本量是合理的。

此外，現(xiàn)在的研究需要納入越來(lái)越多的患者人數(shù)，以證明藥物療效并排除罕見(jiàn)不良事件的發(fā)生，這又進(jìn)一步加重了總體研究費(fèi)用。

通過(guò)分析特定的患者類(lèi)型（例如儲(chǔ)袋炎、小腸CD、肛周病變和腸外表現(xiàn)）可以減少臨床試驗(yàn)所需的樣本量，但是這些研究獲得的結(jié)果將很難應(yīng)用于日常臨床實(shí)踐中。

近年來(lái)為了克服研究成本和樣本量的問(wèn)題，已經(jīng)提出使用所謂的“大數(shù)據(jù)”的概念。這是能夠使用分析和統(tǒng)計(jì)方法，分析來(lái)自多個(gè)來(lái)源的數(shù)據(jù)的研究方法。

使用“大數(shù)據(jù)”的優(yōu)勢(shì)不僅在于能夠收集的大量數(shù)據(jù)，而且在于有方法評(píng)估結(jié)構(gòu)各異的數(shù)據(jù)的可能性。此外，由于數(shù)據(jù)收集的速度肯定比任何其他方法都快，并且可以獲得盡可能貼近真實(shí)情況的數(shù)據(jù)。

大數(shù)據(jù)方法對(duì)于傳統(tǒng)臨床研究是一個(gè)充滿(mǎn)希望的挑戰(zhàn)，但是它仍處于早期發(fā)展階段，在大規(guī)模應(yīng)用之前仍需要進(jìn)行驗(yàn)證。

其他臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新方法，包括平臺(tái)研究或適應(yīng)性臨床試驗(yàn)。

平臺(tái)研究旨在評(píng)估一組或多組患者同時(shí)進(jìn)行不同治療的效果，其主要目的是比較兩種藥物的療效或評(píng)估其組合。

相反，適應(yīng)性臨床試驗(yàn)具有靈活的研究設(shè)計(jì)，計(jì)劃在研究進(jìn)行的過(guò)程中進(jìn)行中期分析，以便獲得初步數(shù)據(jù)并做出下一步試驗(yàn)的決定，例如更改樣本量、暫停治療、改變特定藥物劑量、確定受益最大的亞組患者，或因巨大獲益或缺乏療效而停止研究。

適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路可能在UC和CD中具有潛在的應(yīng)用，有可能縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間、減少招募患者的人數(shù)，并確保有效和針對(duì)性的治療。