系統(tǒng)綜述 （systematic review） 是一種系統(tǒng)地、定量地總結(jié)和整合現(xiàn)有文獻(xiàn)、進(jìn)行科學(xué)推論的研究方法，其本質(zhì)是綜述，目的是總結(jié)、提煉和整合文獻(xiàn)，“系統(tǒng)”特指收集原始文獻(xiàn)的全面性、操作方法的可靠性和統(tǒng)一性，以及利用meta分析定量地整合結(jié)果。Meta分析（meta-analysis）是系統(tǒng)綜述中用來定量地整合多個(gè)有關(guān)研究的結(jié)果以獲得能夠代表這些研究的平均結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。本系列文章是本公眾號(hào)之前推出的“系統(tǒng)綜述與Meta分析”系列文章的續(xù)集，主要介紹系統(tǒng)綜述中的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。有關(guān)系統(tǒng)綜述的一般理論、概念和方法的詳細(xì)論述，請(qǐng)參見“系統(tǒng)綜述與Meta分析”系列文章。

第一節(jié) 統(tǒng)計(jì)分析的目的和方法

一、統(tǒng)計(jì)分析的目的和方法

流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析需緊扣研究問題，具有明確的分析目的，采用特定的分析方法，對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理、分析和總結(jié)。數(shù)據(jù)分析不是簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)游戲，其目的不在于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的復(fù)雜性和新穎性，而在于正確地回答預(yù)先提出的研究問題。明確的研究問題及分析目的是進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的前提。

流行病學(xué)研究關(guān)注的主要醫(yī)學(xué)問題包括探究疾病病因和危險(xiǎn)因素、疾病發(fā)生和現(xiàn)患頻率、診斷方法的準(zhǔn)確性、疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后、干預(yù)的效果、干預(yù)的副作用等。以研究病因的隊(duì)列研究為例，數(shù)據(jù)分析目的主要包括：1）估計(jì)效應(yīng)（或其他指標(biāo)如診斷方法的靈敏度）的大小及其可信區(qū)間；2）控制混雜因素；3）分析可能的劑量效應(yīng)關(guān)系；4）分析可能的交互作用或效應(yīng)修飾作用；5）分析結(jié)果和結(jié)論中可能存在的偏倚。

系統(tǒng)綜述的數(shù)據(jù)分析也不例外。首先必須具有明確的研究問題，然后根據(jù)研究問題提出明確的分析目的。系統(tǒng)綜述的研究問題越重要，分析的結(jié)果就越重要，若是無關(guān)緊要的問題，再高明的分析也沒有太大價(jià)值；提出的問題越明確，分析的思路和方法就越清晰，如果問題不明確，再好的分析都是無的放矢，不可能很好地回答先前提出的問題。表1總結(jié)了系統(tǒng)綜述中常見的分析目的和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法，本系列文章的主要目的就是介紹這些分析方法的目的、原理和方法。

表1 系統(tǒng)綜述中常見的研究目的和相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法

二、分析單元與效應(yīng)指標(biāo)

現(xiàn)以一項(xiàng)有關(guān)抗高血壓藥物療效的系統(tǒng)綜述為例說明問題。研究問題是，與安慰劑對(duì)照比較，某抗高血壓藥物是否可以降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。合格的研究是比較該藥物和安慰劑治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析的首要目的是估計(jì)總效應(yīng)的大小及其可信區(qū)間。在該系統(tǒng)綜述里，效應(yīng)量就是藥物組和安慰劑組心血管事件發(fā)生頻率的差別，通常用相對(duì)危險(xiǎn)降低百分?jǐn)?shù)表示。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究目的由其病人、治療、對(duì)照、結(jié)局和治療環(huán)境（即PICOS）決定，評(píng)價(jià)的治療和對(duì)照組治療的組合是meta分析的基礎(chǔ)。因此，估計(jì)總體效應(yīng)時(shí)，要求合并的臨床試驗(yàn)的治療組必須是同一種治療，對(duì)照組也必須是同一種治療（如安慰劑治療等）。在系統(tǒng)綜述里，我們把這樣固定的治療和對(duì)照的組合叫做“比較組合”。

不同的組合回答了不同的臨床問題。例如，某藥物與安慰劑比較，回答的問題是“該藥物是否具有任何治療效果”，解決的是“治還是不治”的問題；如果對(duì)照組是另一種藥物，回答的問題則是“該藥物的效果是否優(yōu)于（或劣于或等于）另一種藥物”，解決的是“哪一種藥物更好”的問題；如果對(duì)照組是同一藥物的不同劑量，回答的問題則是“該藥物不同劑量的效果是否不同”，解決的是“哪一種劑量更好”的問題；如果在現(xiàn)有常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組外加另外一種藥物，對(duì)照組加安慰劑治療，回答的問題則是“在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，該藥是否可以提供額外的療效”，解決的是“是否需要在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加該治療”的問題。

重要的是，一個(gè)meta分析只能包括同一種比較組合的臨床試驗(yàn)或者來自不同臨床試驗(yàn)的同樣的比較組合。在上面假設(shè)的系統(tǒng)綜述里，比較組合就是藥物治療組和安慰劑治療組。有時(shí)，一個(gè)臨床試驗(yàn)可能包含多個(gè)比較組，如A藥、B藥和安慰劑。那么，該臨床試驗(yàn)則提供了三個(gè)不同的比較組合，即A藥與安慰劑、B藥與安慰劑，以及A藥與B藥，它們分別回答了截然不同的臨床問題，不能混為一談，不能放入同一個(gè)meta分析進(jìn)行合并。例如，如果關(guān)注的是A藥與安慰劑的比較組合，那么另外兩個(gè)比較組合則是無關(guān)的。如果三種組合都是研究所關(guān)注的，那么該系統(tǒng)綜述則至少需要三個(gè)基本的meta分析。

確定比較的組合后，則需要確定測(cè)量效應(yīng)使用的結(jié)局指標(biāo)。在該系統(tǒng)綜述中，有關(guān)的重要的結(jié)局指標(biāo)有多種，如心肌梗死、缺血性腦卒中、出血性腦卒中、所有心血管事件、心血管死亡事件，以及所有原因的死亡事件等。同一個(gè)藥物對(duì)不同結(jié)局事件的預(yù)防效果可能不同，例如，抗高血壓藥物預(yù)防腦卒中的效果一般大于預(yù)防心肌梗死的效果，因此可以針對(duì)不同的臨床結(jié)局分別估計(jì)預(yù)防的效果。這樣，對(duì)于一個(gè)比較組合，可能需要根據(jù)有關(guān)結(jié)局指標(biāo)的多少進(jìn)行多個(gè)meta分析。因此，我們進(jìn)一步定義，由比較組合和結(jié)局指標(biāo)聯(lián)合決定的meta分析為系統(tǒng)綜述的“分析單元”。系統(tǒng)綜述必須以分析單元為基本單位，進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、分析與合并。

在同一個(gè)分析單元里，每一個(gè)納入的研究都必須提供有關(guān)效應(yīng)的信息，包括效應(yīng)估計(jì)值及其抽樣誤差，所有納入的研究的效應(yīng)估計(jì)及其抽樣誤差是meta分析的基礎(chǔ)。這里，“效應(yīng)”指標(biāo)指meta分析可合并的原始研究的結(jié)果的統(tǒng)稱，如率比、發(fā)病率、診斷的靈敏度等。效應(yīng)指標(biāo)的選擇取決于研究的目的。以評(píng)估干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為例，如果結(jié)果是二分變量，效應(yīng)的大小用相對(duì)危險(xiǎn)降低百分?jǐn)?shù)、絕對(duì)危險(xiǎn)降低值、需治人數(shù)等多種形式表達(dá)。有關(guān)其他研究的“效應(yīng)”指標(biāo)，參見表2。

表2 常見的研究目的與效應(yīng)指標(biāo)的選擇

第二節(jié) Meta分析

 一、Meta分析的原理

Meta分析就是定量合并原始研究結(jié)果的方法，它需要原始研究的效應(yīng)估計(jì)值和計(jì)算權(quán)重所需要的信息。Meta分析合并的結(jié)果是原始研究效應(yīng)的加權(quán)平均值，反映了原始研究背后的真實(shí)效應(yīng)。如果把meta分析分解為兩個(gè)步驟，第一步就是估計(jì)原始研究的效應(yīng)和權(quán)重，第二步則是利用第一步的信息計(jì)算效應(yīng)的加權(quán)平均值。

加權(quán)平均與簡(jiǎn)單平均的方法和結(jié)果十分類似。以血壓為例，平均血壓是每個(gè)研究對(duì)象血壓值的總和除以研究對(duì)象的總?cè)藬?shù)，因?yàn)榉帜钢忻總€(gè)研究對(duì)象是同等對(duì)待的，每一個(gè)人都賦予了同樣大小的權(quán)重，其結(jié)果是一個(gè)簡(jiǎn)單的平均值。因此，一般的平均數(shù)不是加權(quán)平均值，或者說是加權(quán)平均中權(quán)重相等的特例。在meta分析里，研究的單位不是一個(gè)人，而是一個(gè)研究，我們完全可以用簡(jiǎn)單平均的方法來估計(jì)不同研究的平均結(jié)果。但是，不同的研究樣本大小不同，它們獲得的信息的精確度也不同，不應(yīng)一視同仁。

如果所有原始研究都來自同一總體且不存在偏倚，不同研究估計(jì)的效應(yīng)值也會(huì)不同，與小樣本研究結(jié)果相比，大樣本研究結(jié)果的平均值更接近真實(shí)值，用簡(jiǎn)單平均的方法同等地對(duì)待不同樣本量大小的原始研究，顯然是不合理的。一個(gè)直觀的解決方法就是根據(jù)研究樣本量大小，賦予不同的權(quán)重，樣本量越大，賦予的權(quán)重越大，反之亦然，這樣計(jì)算的平均值就叫加權(quán)平均值。相關(guān)的平均方法叫作加權(quán)平均法，也就是常說的meta分析。加權(quán)平均值直接受樣本量大小的影響，更多地反映了大樣本研究的結(jié)果。確切地講，使用樣本量加權(quán)的方法應(yīng)叫做樣本量加權(quán)平均法。

更精確地說，如果所有原始研究都來自同一總體且不存在偏倚，原始研究結(jié)果與真實(shí)值的差異直接與其方差成反比，通過方差間接地與樣本量成正比。因此，meta分析的一個(gè)通用方法就是根據(jù)效應(yīng)的方差的大小進(jìn)行加權(quán)。該加權(quán)平均法可以用于任何結(jié)果或效應(yīng)指標(biāo)，是meta分析中使用最多的方法，我們稱其為通用加權(quán)平均法。確切地講，該方法應(yīng)叫做倒方差加權(quán)平均法。另外，流行病學(xué)資料分析里常用的Mantel-Haenszel法和Peto比值比法也是有效的加權(quán)平均法，是合并二分變量相關(guān)指標(biāo)時(shí)常用的方法。

為了更好地理解meta分析的原理，以下的部分將統(tǒng)一以唐金陵教授及同事1994年在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的系統(tǒng)綜述的數(shù)據(jù)說明各種有關(guān)計(jì)算和分析。該研究是一篇關(guān)于尼古丁替代療法戒煙效果的系統(tǒng)綜述和meta分析，納入了28篇評(píng)價(jià)有關(guān)尼古丁口膠戒煙效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并。本研究的主要原始數(shù)據(jù)見表3。下面將利用這些數(shù)據(jù)展示各種加權(quán)平均法meta分析的計(jì)算方法。

其中w_i是第i個(gè)研究的權(quán)重，即效應(yīng)估計(jì)值標(biāo)準(zhǔn)誤平方的倒數(shù)，計(jì)算公式如下：

由于標(biāo)準(zhǔn)誤與樣本量成反比，相對(duì)于樣本量較小的研究，樣本量較大的研究因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)誤較小，在合并時(shí)往往會(huì)擁有較大的權(quán)重。

加權(quán)合并值或總體值的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式如下：

作為一種通用的meta分析方法，倒方差法可以用于表2中的所有結(jié)果和效應(yīng)指標(biāo)，應(yīng)用范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他方法。關(guān)于其他常用效應(yīng)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算，請(qǐng)參見表4。

表4 常用效應(yīng)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算方法

為了更好地理解倒方差法，現(xiàn)以表3中尼古丁替代療法系統(tǒng)綜述的數(shù)據(jù)為例，展示meta分析加權(quán)平均值及其可信區(qū)間的計(jì)算方法。表5列出了該系統(tǒng)綜述中的28個(gè)研究的基本資料，包括樣本量、療效(OR)、OR的自然對(duì)數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)誤SE[ln(OR)] 。另外w_i代表第i個(gè)研究的權(quán)重；w_i%為該研究的權(quán)重占所有研究總權(quán)重的百分比，反映該研究的效應(yīng)值對(duì)總體效應(yīng)值貢獻(xiàn)的大??；w_iθ_i 是該項(xiàng)研究的權(quán)重和效應(yīng)量之積，無實(shí)際意義，主要是為了進(jìn)一步計(jì)算效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)值使用。例如，第1項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.289，其權(quán)重為11.93，占28個(gè)研究總權(quán)重的4.02%。合并的比值比的計(jì)算步驟如下：

合并ln(OR)的標(biāo)準(zhǔn)誤為：

合并ln(OR)的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為： 

經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后：

倒方差法的優(yōu)勢(shì)在于它的廣泛適用性。對(duì)于待合并的單個(gè)研究來說，只要可以獲得治療估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)誤，就可以參與數(shù)據(jù)的合并。表4列舉了幾種常用效應(yīng)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算方法。倒方差法可以應(yīng)用于多種數(shù)據(jù)類型和研究設(shè)計(jì)類型的效應(yīng)量的合并，除前述的二分類變量和連續(xù)變量，還可用于合并標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比、風(fēng)險(xiǎn)比、診斷試驗(yàn)、以及交叉試驗(yàn)和群組隨機(jī)化試驗(yàn)中效應(yīng)指標(biāo)，也可以用于單組率和均數(shù)的合并。

表5 倒方差法計(jì)算研究的權(quán)重

和合并的效應(yīng)指標(biāo)示例

原文出處：唐金陵, 毛琛. 第三十一章: 系統(tǒng)綜述中的統(tǒng)計(jì)分析. 見: 李立明 主編. 流行病學(xué). 第一卷. 第三版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015.

（本文是全文五個(gè)部分的第一部分，未完待續(xù)）