先天性高膽紅素血癥是一類(lèi)遺傳性膽紅素代謝障礙性疾病，主要包括Gilbert綜合征（GS）、Crigler-Najjar綜合征（CNS）、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征4種。該病在臨床上總體并不少見(jiàn)，其中GS的發(fā)病率甚至高達(dá)5%~10%，但由于此類(lèi)疾病臨床表現(xiàn)多樣且不典型，既往基因測(cè)序等檢測(cè)方法在國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)院并不開(kāi)展，故導(dǎo)致診斷上有一定困難，進(jìn)而可能延誤治療。近年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的廣泛開(kāi)展，對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)也逐漸加深。本文對(duì)GS、CNS、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等4種常見(jiàn)先天性高膽紅素血癥的臨床特點(diǎn)、常見(jiàn)的致病基因及突變位點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，并整理了其診斷思路，以供臨床醫(yī)生參考。

1  4種常見(jiàn)先天性高膽紅素血癥的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

1.1  Gilbert綜合征（GS）

GS是一種良性疾病，主要是由于膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因突變，引起肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性下降至正常水平的30%左右，催化IBil轉(zhuǎn)化為DBil的能力不足，從而表現(xiàn)為非溶血性、以IBil升高為特征的高膽紅素血癥。大多數(shù)患者在青春期之后發(fā)病，男女發(fā)病比例為1.5∶1~10∶1。GS患者常以慢性、間歇性的皮膚及鞏膜黃染就診，可有家族病史，發(fā)作時(shí)可伴乏力、易疲勞及消化道癥狀，余全身情況良好。體檢除輕度黃疸之外，無(wú)其他異常體征。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血清TBil輕度升高，多不超過(guò)80~100 μmol/L。苯巴比妥試驗(yàn)及低熱卡試驗(yàn)對(duì)本病有一定診斷價(jià)值。GS患者的肝臟肉眼無(wú)明顯異常；鏡下可見(jiàn)肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著，匯管區(qū)無(wú)明顯炎癥（表1）。

GS最常見(jiàn)的UGT1A1基因突變，包括啟動(dòng)子區(qū)域TATA盒的TA插入突變［A（TA）7TAA］（UGT1A1*28），以及1號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變c.211G＞A（p.G71R）（UGT1A1*6）。其中UGT1A1*28在高加索、非洲人群中較為常見(jiàn)，而UGT1A1*6在亞洲人群中比較多見(jiàn)。其他較為常見(jiàn)的突變還有位于苯巴比妥反應(yīng)元件的c.-3156G＞A和c.-3279T＞G，1號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變c.686C＞A（p.P229Q），以及分別位于4號(hào)、5號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變c.1091C＞T（p.P364L）、c.1456T＞G（p.Y486D）。需指出的是，c.-3279T＞G單獨(dú)突變并不足以引起GS，其往往與UGT1A1*28共同作用導(dǎo)致GS。對(duì)上述位點(diǎn)進(jìn)行基因型、單倍型與表型相關(guān)性分析，有助于理解患者不同膽紅素水平的基因基礎(chǔ)和協(xié)助診斷。此外，鑒于UGT1A1基因目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)160個(gè)突變位點(diǎn)，對(duì)其中與GS相關(guān)的突變位點(diǎn)進(jìn)行歸納與特征分析，亦有助于從基因水平理解GS的發(fā)病機(jī)制。

GS患者除膽紅素升高外，無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，且肝功能正常，一般不需要特殊治療。由于膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶也是一種重要的Ⅱ相代謝酶，參與多種藥物代謝，GS被視為產(chǎn)生藥物毒性的潛在危險(xiǎn)因素，因此在使用其他藥物時(shí)，應(yīng)考慮到UGT1A1酶活性降低對(duì)藥物代謝的潛在影響。

1.2  Crigler-Najjar綜合征（CNS）

CNS是一種常染色體隱性遺傳病，也是以IBil升高為主，是由于UGT1A1基因突變導(dǎo)致葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性嚴(yán)重缺乏甚至消失所致。根據(jù)膽紅素水平及苯巴比妥治療反應(yīng)，CNS分為兩型：黃疸嚴(yán)重，血清膽紅素＞340 μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無(wú)效者，診斷為CNS Ⅰ型；黃疸較輕，血清膽紅素103~340 μmol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥（60~120 mg/d）治療膽紅素水平降低超過(guò)30%，診斷為CNS Ⅱ型。CNS患者的肝臟肉眼下觀察可無(wú)明顯異常；鏡下可見(jiàn)肝細(xì)胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著、毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓。通常認(rèn)為CNS患者的肝實(shí)質(zhì)不會(huì)被累及，不會(huì)產(chǎn)生肝硬化等嚴(yán)重后果。然而近年來(lái)，國(guó)外少量研究表明部分CNS患者可有膽汁淤積及肝纖維化。歸納本院既往診斷CNS患者的病理特點(diǎn)，亦有類(lèi)似結(jié)果。此外有研究發(fā)現(xiàn)，CNS Ⅱ型患者相較于GS患者，肝內(nèi)鐵沉積的發(fā)生率明顯升高（表1）。

CNS Ⅰ型常見(jiàn)的致病突變是位于UGT1A1基因2~5號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變和無(wú)義突變。另外部分移碼突變也可導(dǎo)致CNS Ⅰ型，如位于1號(hào)外顯子的刪除突變615delC和4號(hào)外顯子的刪除突變1220delA。CNS Ⅱ型常見(jiàn)的致病突變位點(diǎn)與GS類(lèi)似，為1號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變c.211G＞A和5號(hào)外顯子的錯(cuò)義突變c.1456T＞G。

對(duì)于CNS Ⅱ型患者，可以采用苯巴比妥治療或光照療法，一般預(yù)后較好，少數(shù)患者可進(jìn)展為肝纖維化。CNS Ⅰ型苯巴比妥治療無(wú)效，因此出生1周內(nèi)就需應(yīng)用血漿置換或光照治療以降低膽紅素水平，疾病后期往往需要肝移植。上述治療均存在其局限性，光療對(duì)患者的生活質(zhì)量影響很大，且隨著年齡增長(zhǎng)，效果逐漸降低；肝移植術(shù)后需要免疫抑制治療，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，而肝臟供體的缺乏也限制了肝移植手術(shù)的實(shí)施。在Gunn大鼠動(dòng)物模型中，肝細(xì)胞或干細(xì)胞來(lái)源的肝細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞移植、腺病毒介導(dǎo)的基因替代治療均可顯著降低膽紅素水平，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性和安全性。

GS與CNS有著共同的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：UGT1A1基因突變導(dǎo)致葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低，臨床上都表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥。二者的區(qū)別在于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性以及血中膽紅素水平不同，因而疾病進(jìn)展和預(yù)后有差異。因此可以將這兩種疾病視為嚴(yán)重程度不同的UGT1A1基因病。GS代表較輕的一種表型，而CNS Ⅰ型代表最嚴(yán)重的致死性表型。

1.3  Dubin-Johnson綜合征

Dubin-Johnson綜合征是由于毛細(xì)膽管上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cMOAT）基因（ABCC2/MRP2超家族）缺陷，導(dǎo)致肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素及其他內(nèi)源性和外源性的非膽汁酸有機(jī)陰離子向毛細(xì)膽管排泄障礙，結(jié)合膽紅素返流入血，引起血清結(jié)合膽紅素升高。該病大多在青春期之后發(fā)病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率約為1/30萬(wàn)，臨床上少見(jiàn)且容易誤診。患者大多數(shù)表現(xiàn)為輕度黃疸和尿色變深，部分可有右上腹隱痛、乏力、惡心或嘔吐，可能為焦慮等精神因素所致。Dubin-Johnson綜合征患者尿液中糞卟啉水平正常，其中80%為Ⅰ型糞卟啉，而正常人群中75%為Ⅲ型糞卟啉。腹腔鏡檢查顯示肝臟輕度腫大，外觀呈黑色或墨綠色；肝穿刺活組織檢查時(shí)，肝組織常呈墨褐色或墨綠色線(xiàn)條樣，一般單憑肝臟這種特殊的外觀即可診斷本病。鏡下顯示肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著，多位于肝小葉中央?yún)^(qū)的溶酶體內(nèi)（表1）。

目前已報(bào)道Dubin-Johnson綜合征相關(guān)的MRP2基因突變多達(dá)55種，突變類(lèi)型繁雜，且位點(diǎn)各異。較為常見(jiàn)的錯(cuò)義突變R393W、R768W等均會(huì)導(dǎo)致該基因功能缺陷。

Dubin-Johnson綜合征預(yù)后良好，一般不需要任何治療，但應(yīng)早期診斷，避免一切可能加重肝細(xì)胞損傷的不良因素，如口服避孕藥、妊娠等。此外ABCC2基因與藥物代謝及藥物毒性密切相關(guān)，確診該病的患者在使用抗生素、抗腫瘤藥物、降脂藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

1.4  Rotor綜合征

Rotor綜合征是由于溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子載體1B1/3（SLCO1B1/3）雙等位基因突變，導(dǎo)致有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B）功能缺陷，從而引起肝細(xì)胞對(duì)膽紅素和有機(jī)陰離子攝取、儲(chǔ)存和排泄障礙，造成血清內(nèi)DBil和IBil均增高，但以DBil升高為主。因需要雙基因同時(shí)突變才會(huì)發(fā)病，故本病發(fā)病率極低（1/100萬(wàn)），屬于罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病。該病常在20歲以下發(fā)病，大部分患者無(wú)癥狀，偶發(fā)腹痛，血清TBil水平常在50~100 μmol/L（2~5 mg/dl），甚至更高，其中DBil占50%以上，其他肝功能指標(biāo)多為正常。溴磺酞鈉排泄試驗(yàn)可見(jiàn)肝攝取染料延遲，45 min潴留率可高達(dá)50%~60%，且在90 min后沒(méi)有雙相峰。24 h尿總糞卟啉水平上升2~5倍，其中 Ⅰ 型糞卟啉占總數(shù)的65%以上。肝臟大體形態(tài)正常，鏡下顯示肝組織結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞內(nèi)無(wú)顆粒狀色素沉著，免疫組化顯示OATP1B1/3蛋白染色陰性(表1)。通過(guò)觀察溴磺酞鈉的延遲血漿清除率，尿中糞卟啉排泄增加，以及肝活組織檢查顯示肝細(xì)胞內(nèi)缺乏顆粒狀色素沉著，可以將Rotor綜合征與Dubin-Johnson綜合征相區(qū)別。此外，對(duì)SLCO1B1和SLCO1B3基因測(cè)序分析有助于進(jìn)一步明確診斷，較為常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為SLCO1B1基因的錯(cuò)義突變c.757C＞T、c.1738C＞T和SLCO1B3基因的IVS13+1G＞A。

Rotor綜合征是良性疾病，不會(huì)發(fā)展為肝纖維化與肝硬化，一般不需要治療，但應(yīng)注意類(lèi)固醇激素等藥物以及妊娠都可能加重該病。此病明確診斷的價(jià)值主要在于與其他肝膽疾病鑒別。鑒于OATP1B轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可參與大量常用藥物代謝，如青霉素、他汀類(lèi)、利福平、甲氨蝶呤等，SLCO1B基因中的有害突變均可能會(huì)增加藥物毒性風(fēng)險(xiǎn)，雖然相關(guān)研究尚少，但該類(lèi)患者使用上述藥物時(shí)需警惕藥物的不良反應(yīng)。

2  先天性高膽紅素血癥的診斷思路

先天性高膽紅素血癥目前尚無(wú)相關(guān)診治指南，其基本診斷思路為排除性診斷（圖1）：對(duì)于嬰幼兒或青少年（包括青年）以間歇性或長(zhǎng)期黃疸為主要表現(xiàn)，無(wú)皮膚瘙癢，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示單純膽紅素升高為主，而不伴隨ALT、AST、ALP、GGT等其他酶學(xué)異常，并進(jìn)一步排除肝膽系統(tǒng)疾病和(或)溶血性疾病后，即可作出初步臨床診斷。此類(lèi)疾病又可分為IBil升高為主型（GS、CNS），以及DBil升高為主型（Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征）。進(jìn)行有針對(duì)性的基因檢測(cè)，有助于最終確診。需要注意的是：（1）家族史對(duì)于本病有提示作用，但不能因無(wú)家族史而輕易排除先天性高膽紅素血癥的診斷。（2）UGT1A1基因突變可以解釋大部分高間接膽紅素血癥，其他參與膽紅素代謝的基因如SLCO1B、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）也可影響膽紅素水平,如有必要可檢測(cè)多種致病基因。

3  總結(jié)與展望

先天性高膽紅素血癥是一類(lèi)重要的膽紅素代謝異常遺傳病，臨床上并不罕見(jiàn)，但其表現(xiàn)不典型。主要診斷思路是排除性診斷，基因檢測(cè)有助于確診。良性疾病包括GS、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征，這3種疾病多不需要特殊治療，但應(yīng)警惕使用其他藥物引起的不良反應(yīng)。CNS的治療是目前的難點(diǎn)，細(xì)胞和基因水平的替代治療是未來(lái)可能的發(fā)展方向。先天性高間接膽紅素血癥的致病基因及基因突變譜，尤其是UGT1A1基因之外的遺傳因素，需要繼續(xù)探索。二代測(cè)序技術(shù)、單倍型分析、孟德?tīng)栯S機(jī)化等研究方法的恰當(dāng)應(yīng)用，為深入理解先天性高膽紅素血癥的基因突變譜及發(fā)病機(jī)制，并最終實(shí)現(xiàn)疾病治愈奠定了基礎(chǔ)。