1.1 UGT1A1基因突變所致黃疸

GS與CNS的共同分子遺傳學基礎是UGT1A1基因突變導致葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，臨床上都表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥。二者的區(qū)別在于葡萄糖醛酸轉移酶的活性以及血中膽紅素水平不同，因而疾病進展和預后有差異。因此可以將這兩種疾病視為嚴重程度不同的UGT1A1基因病。GS代表較輕的一種表型，而CNS I型代表最嚴重的致死性的表型。具體臨床表現(xiàn)見表1.

1.2 Gilbert綜合征與Crigler-Najjar綜合征相關 UGT1A1基因突變

GS最常見的UGT1A1基因突變，包括啟動子區(qū)域TATA盒的TA插入突變[A（TA）7TAA]（UGT1A1*28），以及1號外顯子的錯義突變c.211 G> A（p.G71R）（UGT1A1*6）；其中UGT1A1*28在高加索人、非洲人較為常見，而UGT1A1*6在亞洲人群比較多見。其他較為常見的突變還有位于苯巴比妥反應元件(phenobarbital responsive enhancer module, PBREM)的c.-3156G>A和c.-3279T>G，1號外顯子的錯義突變c.686C>A(p.P229Q)，以及分別位于4號、5號外顯子的錯義突變c.1091C>T(p.P364L)、c.1456T>G(p.Y486D)。需指出的是，c.-3279T>G單獨突變并不足以引起GS，它往往和UGT1A1*28共同作用導致GS。對上述位點進行基因型、單倍型與表型相關性分析，有助于理解患者不同膽紅素水平的基因基礎和協(xié)助診斷。另外，鑒于UGT1A1基因目前已發(fā)現(xiàn)超過160個突變位點，對其中與GS相關的突變位點進行歸納與特征分析，也有助于從基因水平理解GS的發(fā)病機制。

CNS I型常見的致病突變是位于UGT1A1基因的2-5號外顯子的錯義突變和無義突變。另外部分移碼突變也可導致CNS I型，比如位于1號外顯子的刪除突變615delC和4號外顯子的刪除突變1220delA。CNS II型常見的致病突變位點與GS類似，為1號外顯子的錯義突變c.211G>A和5號外顯子的錯義突變c.1456T>G。需要注意的是，對于CNS I型患者，UGT1A1基因2-5號外顯子的突變也可能影響UGT1A家族其他同種型的酶活性，影響特定底物代謝。

1.3 Crigler-Najjar綜合征治療進展

在治療方面，對于CNS II型患者，可以采用苯巴比妥治療或者光照療法，一般預后較好，少數(shù)患者可進展為肝纖維化。CNS I型苯巴比妥治療無效，所以出生一周內就需應用血漿置換或者光照治療來降低膽紅素水平，以防止腦組織損傷和膽紅素腦病的出現(xiàn)，疾病后期往往需要肝移植。但是上述治療都有其局限性，光療對患者的生活質量影響很大，且隨著年齡增長效果逐漸降低。肝移植術后需要免疫抑制治療，也可能出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，而肝臟供體的缺乏也限制了肝移植手術的實施。目前研究顯示，Gunn 大鼠由于缺乏UGT1A1酶，終生表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥，為探索CNS I型的新型治療方法提供了絕佳的動物模型。到目前為止，應用該模型，肝細胞或干細胞來源的肝細胞移植、間充質干細胞移植、腺病毒介導的基因替代治療均被證明可顯著降低膽紅素水平，為徹底治愈CNS帶來了曙光，但仍需進一步臨床試驗的證實。近期，我研究團隊成功構建了組織工程肝臟，為進一步探討其在Gunn大鼠中降黃疸作用奠定了基礎。

2.1 UGT1A1基因突變與藥物代謝

UGT1A1是一種重要的Ⅱ相代謝酶，通過增加底物水溶性而促進許多內源性和外源性底物排出。體內數(shù)據(jù)表明，GS個體中UGT1A1基因的轉錄和轉錄激活呈現(xiàn)較低的反應性，因此GS被視為產生藥物毒性的潛在危險因素。研究顯示，UGT1A1*28和UGT1A1*6多態(tài)性與伊立替康導致的藥物毒性相關，可導致骨髓抑制（主要是中性粒細胞減少和血小板減少癥）和腹瀉等不良反應。此外，UGT1A1*28和c.-364C>T的純合突變已被證明與阿扎那韋等蛋白酶抑制劑引起的高間接膽紅素血癥有關，嚴重者需要停藥。因此，盡管GS是一種良性疾病，不需要特殊治療，但在使用其他藥物時，應考慮到UGT1A1酶活性降低對藥物代謝的潛在影響。在未來，通過精確計算并誘導葡萄糖醛酸化可能是抵消酶活性下調的手段。

2.2. UGT1A1基因突變是否與腫瘤發(fā)生相關

UGT1A1基因多態(tài)性與腫瘤之間的關系是目前研究的熱點。在大鼠動物模型上已證實，UGT酶缺乏誘導的雌激素的積累是誘導乳腺癌發(fā)展的關鍵因素。部分研究表明純合的UGT1A1 * 28基因與肺癌和肝癌存在顯著的相關性。此外UGT1A1 的插入突變也與罹患結直腸癌的風險有關。

但關于UGT1A1基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生是否相關這一問題，部分研究顯示了相反的結果。有研究認為UGT1A1 * 28基因型與結腸的癌前病變及表型無關，甚至是子宮內膜癌和霍奇金淋巴瘤的保護因素。

2.3 UGT1A1基因無法解釋的高間接膽紅素血癥

UGT1A1基因突變可以解釋大部分高間接膽紅素血癥，但仍有部分患者缺乏或僅有單個UGT1A1致病突變。文獻報道，其他參與膽紅素代謝的基因如SLCO1B、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)均可影響膽紅素水平。此外，UGT1A1基因與OATP2、G6PD基因之間的交互作用，可能增加黃疸發(fā)生的風險。了解UGT1A1基因以及UGT1A1之外的遺傳因素，有助于理解高膽紅素血癥的發(fā)病機制、發(fā)展過程，從而指導臨床診療、判斷預后。目前膽紅素代謝相關基因在引發(fā)先天性高膽紅素血癥的基因突變譜尚未闡明，不同基因的致病作用、是否存在協(xié)同效應、基因型與臨床表型的內在聯(lián)系也需要進一步探索。

膽紅素是哺乳動物紅細胞中血紅素分解代謝的最終產物，傳統(tǒng)觀點認為，膽紅素具有神經毒性，血清膽紅素水平顯著升高可使膽紅素通過血腦屏障，引起不可逆的腦損傷-核黃疸。此外膽紅素還表現(xiàn)出各種細胞類型的細胞毒性，血清膽紅素水平升高往往提示存在急慢性肝病。但膽紅素同時也是一種有效的抗氧化劑，其抗氧化特性與維生素E或谷胱甘肽同樣有效。

目前越來越多的證據(jù)顯示，與高膽紅素血癥相關的遺傳多態(tài)性可能對機體有益。新生兒的血液抗氧化狀態(tài)與血液膽紅素水平密切相關。臨床研究表明，高膽紅素血癥可增加血液的抗氧化能力，從而降低氧化應激反應，改善自由基相關疾病的預后；相反，抗氧化能力降低可能與膽紅素濃度較低的嬰兒出現(xiàn)早產兒視網膜病變加重、視力下降和特應性皮炎惡化有關。兒童血清總膽紅素水平還與代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎的患病率呈負相關。

對于成人而言，輕度高膽紅素血癥在氧化應激相關疾病的發(fā)生中具有保護作用。血液膽紅素水平較高的患者，罹患冠狀動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、成人肌萎縮側索硬化等疾病的風險更高。

輕度高膽紅素血癥患者是否受益仍有爭議。與前述研究相反，一項前瞻性隊列研究顯示高膽紅素血癥與缺血性心肌病的風險無關。佑安醫(yī)院研究團隊進行了一項孟德爾隨機化研究，結果表明膽紅素與發(fā)生非酒精性脂肪肝的風險無關。

先天性高間接膽紅素血癥的致病基因及基因突變譜，包括UGT1A1基因以及UGT1A1之外的遺傳因素，需要繼續(xù)探索。CNS 的治療是目前的難點，細胞和基因水平的替代治療是未來可能的發(fā)展方向。UGT1A1基因突變、高膽紅素血癥與非酒精性脂肪性肝病、冠狀動脈疾病、腫瘤等肝內外疾病發(fā)生發(fā)展的相關性，針對不同種族，但仍需多中心、大樣本臨床研究。