克里格勒-納賈爾綜合征又稱為先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸，是一種少見的、發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。

其發(fā)病機(jī)制是由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）編碼區(qū)域不同部位的基因突變，UGT1Al 酶活力減少甚至缺乏。根據(jù) UGT1A1 的缺乏程度分為 Ⅰ 型和 Ⅱ 型。Ⅰ型是常染色體隱性遺傳型，肝內(nèi) UGT1 完全消失；Ⅱ 型是常染色體顯性遺傳，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性減少但不消失。

如果不及時(shí)治療，膽紅素的積累會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)損傷并致命。目前，唯一的治療方法是每天長(zhǎng)達(dá) 12 小時(shí)的光療或肝移植。即用藍(lán)色 LED 燈分解人體無法分解的膽紅素。

近日，發(fā)表在 The New England Journal of Medicine 上的一項(xiàng)研究，首次報(bào)道了在克里格勒-納賈爾綜合征患者中對(duì)肝臟代謝疾病進(jìn)行有效基因治療的證據(jù)。該試驗(yàn)證明了在克里格勒-納賈爾綜合征病例中使用基因療法恢復(fù) UGT1A1 表達(dá)的可能性。

研究于 2017 年開始，該臨床試驗(yàn)由開發(fā)罕見病基因療法公司 Genethon 支持，匯集了來自意大利、荷蘭和法國的研究人員。其中 5 名患者（ 21 至 30 歲的女性）接受了單次輸注：兩名患者接受 2×1012vg/kg，三名患者接受5×1012vg/kg。

結(jié)果顯示，UGT1A1 基因表達(dá)恢復(fù)，膽紅素水平平均從 351μmol/l 降低至 149μmol/l。接受高劑量治療的三名患者能夠在過去 18 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)停止使用光療。然而，接受較低劑量藥物的患者在 16 周內(nèi)膽紅素就超過了中毒水平。

此外，該試驗(yàn)沒有觀察到重大副作用，沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。頭痛和肝酶水平改變是最常見的不良事件，后者可以用糖皮質(zhì)激素治療。

目前，Genethon 正在開展一項(xiàng)更廣泛的研究，該研究于 1 月份開始，評(píng)估該療法對(duì) 10 歲及以上患者的療效和安全性。

“我們對(duì)這項(xiàng)試驗(yàn)的初步結(jié)果感到非常興奮”，意大利貝加莫 Papa Giovanni XXIII 醫(yī)院普通兒科主任 Lorenzo D'Antiga 醫(yī)學(xué)博士指出，“在這項(xiàng)試驗(yàn)中，我們?cè)O(shè)法恢復(fù)了一種非分泌蛋白的合成，這種蛋白的缺乏會(huì)導(dǎo)致受影響患者出現(xiàn)嚴(yán)重的黃疸。我們期待著繼續(xù)該項(xiàng)目的下一階段，并考慮其他適合通過我們的策略治愈的肝臟疾病?！?/p>