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藥明康德/報(bào)道
第20屆世界肺癌大會(huì)（WCLC 2019）開幕在即，而諾華（Novartis）和羅氏（Roche）在大會(huì)開幕之前分別帶來(lái)了肺癌藥物開發(fā)方面的好消息。諾華公司的MET抑制劑capmatinib獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶MET基因外顯子14跳躍突變的初治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。而羅氏的重磅PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab），則獲得了歐盟的兩項(xiàng)批準(zhǔn)：昨日，歐盟批準(zhǔn)Tecentriq與化療組合聯(lián)用，作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者（不攜帶EGFR或ALK基因突變）。今日歐盟又批準(zhǔn)Tecentriq與化療聯(lián)用，作為一線療法治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。
肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，也是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的第一大癌。近年來(lái)，肺癌藥物研發(fā)的兩個(gè)重要方向是靶向特定基因變異的小分子靶向藥和利用患者自身免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的癌癥免疫療法，而諾華和羅氏的這些開發(fā)進(jìn)展也彰顯了這兩大研發(fā)方向的成果。capmatinib獲FDA突破性療法認(rèn)定 NSCLC是最常見的肺癌種類，大約占肺癌患者總數(shù)的85%。MET是癌癥的驅(qū)動(dòng)基因之一，在NSCLC中，帶有MET突變的病例約占總數(shù)的3-4%。這些患者一般年齡較大，預(yù)后往往較差，而且MET信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)肺癌對(duì)其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要作用。針對(duì)MET突變，目前并沒有獲批的靶向療法。
▲Capmatinib特征（圖片來(lái)源：參考資料[3]）Capmatinib是一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，最初由Incyte發(fā)現(xiàn)，并在2009年許可給諾華公司。Capmatinib是諾華計(jì)劃在今明兩年推出的十多款潛在重磅新藥之一。這一突破性療法認(rèn)定是基于名為GEOMETRYmono-1的2期臨床試驗(yàn)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究人員招募了97名帶有MET外顯子14跳躍突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。研究結(jié)果表明，無(wú)論患者先前是否曾接受過(guò)治療，capmatinib均能帶來(lái)富有潛力的效果。在初治患者和經(jīng)治患者中，capmatinib的總緩解率分別為68%和41%。兩組患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別是11.14個(gè)月，以及9.72個(gè)月。 “我們很高興美國(guó)FDA授予capmatinib突破性療法認(rèn)定，”諾華全球藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)學(xué)官John Tsai醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“我們期待著與FDA和全球的監(jiān)管部門繼續(xù)合作，將capmatinib帶給更多目前仍無(wú)可用靶向治療方案的肺癌患者?！?/section>MET信號(hào)通路近年來(lái)成為肺癌新藥開發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，今年ASCO年會(huì)上，德國(guó)默克（Merck KGaA）開發(fā)的MET抑制劑tepotinib，在治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者的2期臨床試驗(yàn)中，也獲得了出色的療效?；颊呖偩徑饴蔬_(dá)到50%。Mirati Therapeutics公司開發(fā)的MET和Axl抑制劑glesatinib目前在1期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。我們期待這些研發(fā)努力能夠?yàn)閿y帶MET基因變異的肺癌患者早日送去新的治療選擇。 Tecentriq化療組合獲歐盟批準(zhǔn)一線治療NSCLC Tecentriq是羅氏開發(fā)的抗PD-L1抗體，通過(guò)阻斷PD-L1與PD-1和B7.1受體的結(jié)合，這一免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以重新激活T細(xì)胞，促使它們殺傷腫瘤細(xì)胞。它已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，作為單藥，或與靶向療法和化療聯(lián)用，治療多種癌癥類型，包括尿路上皮癌，三陰性乳腺癌（TNBC）， NSCLC和SCLC。 
這一批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的隨機(jī)3期臨床研究IMpower130的結(jié)果。該研究評(píng)估了與單獨(dú)化療相比，Tecentriq與化療藥物聯(lián)用，一線治療IV期非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。該研究表明，與單獨(dú)化療相比，Tecentriq聯(lián)合化療顯著改善了患者的總生存期（OS），Tecentriq組合療法組中位生存期為18.6個(gè)月，化療對(duì)照組為13.9個(gè)月。Tecentriq同時(shí)將患者疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%?；颊叩目偩徑饴剩∣RR）達(dá)到49.2%，化療對(duì)照組為31.9%。 “這一批準(zhǔn)標(biāo)志著我們向?yàn)闅W洲的NSCLC患者提供這種新的治療選擇又邁進(jìn)了一步，”羅氏首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負(fù)責(zé)人Sandra Horning博士說(shuō)：“這種以Tecentriq為基礎(chǔ)的治療組合擴(kuò)大了NSCLC患者的治療選擇。更重要的是，鑒于肺癌的復(fù)雜性，這一療法為醫(yī)生在選擇免疫療法和化療相結(jié)合的治療方案時(shí)提供了靈活性?！?/p>Tecentriq去年獲得FDA批準(zhǔn)，與Avastin和化療聯(lián)用，一線治療同一患者群。歐盟批準(zhǔn)的這一組合還未獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。Tecentriq化療組合獲歐盟批準(zhǔn)一線治療SCLC Tecentriq與化療聯(lián)用已經(jīng)在今年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，治療廣泛期SCLC患者，它是首款獲得批準(zhǔn)治療SCLC的PD-L1抑制劑。今日，歐盟作出和FDA同樣的批準(zhǔn)決定。這一批準(zhǔn)是基于名為IMpower133的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，Tecentriq與化療聯(lián)用，與化療相比，顯著提高患者的OS（12.3個(gè)月比10.3個(gè)月，p=0.0069）。Tecentriq組合療法也顯著降低患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.77; 95% CI, 0.62–0.96; p=0.017）。
▲Tecentriq監(jiān)管申請(qǐng)計(jì)劃（圖片來(lái)源：參考資料[4]）Tecentriq是羅氏公司的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目之一，根據(jù)該公司2019年中的財(cái)報(bào)，羅氏將在今明兩年為Tecentriq遞交多項(xiàng)監(jiān)管申請(qǐng)，在肝細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌等癌癥種類中進(jìn)一步擴(kuò)展適用患者群。我們預(yù)祝Tecentriq的研發(fā)順利，造福更多患者。
[1] Novartis investigational lung cancer therapy capmatinib (INC280) granted FDA Breakthrough Therapy Designation for patients with MET-mutated advanced non-small cell lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www./news/media-releases/novartis-investigational-lung-cancer-therapy-capmatinib-inc280-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-patients-met-mutated-advanced-non-small-cell-lung[2] Novartis Shows Growing Strength in Lung Cancer Innovation with New Capmatinib Investigational Data and Novel Canakinumab Clinical Trials. Retrieved September 6, 2019, from https://www./news/media-releases/novartis-shows-growing-strength-lung-cancer-innovation-new-capmatinib-investigational-data-and-novel-canakinumab-clinical-trials[3] Baltschukat, et al., (2019). Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non–Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.[4] Roche HY 2019 results. Retrieved September 6, 2019, from https://www./dam/jcr:95d71790-eb20-436e-972d-044b1e979120/en/irp190725-a.pdf[5] European Commission approves Roche’s Tecentriq in combination with chemotherapy for the initial treatment of people with extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www./media/releases/med-cor-2019-09-06b.htm[6] European Commission approves Roche’s new Tecentriq-based combination therapy as an initial treatment for most common form of advanced lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www./media/releases/med-cor-2019-09-06.htm
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