021期:李彥博教授有聲文獻(xiàn)精讀 來自O(shè)C資訊 00:00 11:11

背景介紹：

1. PARP抑制劑機(jī)制介紹

多聚(ADP -核糖)聚合酶(PARP)抑制劑是一類口服抗癌藥物，它用于患者的遺傳胚系突變的BRCA1/2腫瘤抑制基因患者。通過抑制PARP酶，這些藥物形成PARP-DNA復(fù)合物，導(dǎo)致DNA損傷、凋亡和癌細(xì)胞死亡。

2. PARP抑制劑的FDA適應(yīng)癥和不良反應(yīng)

美國FDA2014年批準(zhǔn)了第一個PARP抑制劑，即奧拉帕利；目前FDA批準(zhǔn)了4種PARP抑制劑：奧拉帕利、Rucaparib、尼拉帕利和Talazoparib。奧拉帕利有四種適應(yīng)癥：是卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌，和人表皮生長因子受體2陰性，化療后的 BRCA突變的乳腺癌。Rucaparib為卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌化療后的3線治療或者維持治療。尼拉帕利用于鉑敏感卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌的維持治療。Talazoparib是治療局部晚期或者轉(zhuǎn)移性的人表皮生長因子受體2陰性，BRCA突變的乳腺癌。

隨著這類藥物適應(yīng)癥擴(kuò)大，使用越來越多，必須重視他們相應(yīng)的副作用，如貧血、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道（GI）毒性和疲勞。只有這樣，才能減少其對生活質(zhì)量的影響，降低減量或者治療中斷的可能性，提高患者依從性，幫助他們從治療中得到最大獲益。

PARP抑制劑-相關(guān)胃腸毒性

NCCN止吐指南根據(jù)嘔吐的頻率對口服抗癌藥物的致吐潛力進(jìn)行了分類。從中可以看出，嘔吐發(fā)生率：>90%的病人發(fā)生，屬于高風(fēng)險；30%-90%，為中度風(fēng)險，尼拉帕利、奧拉帕利、盧卡帕利都屬于這類；10-30%屬于低風(fēng)險。

 惡心嘔吐的處理

評價化療期間CINV時，不僅考慮藥物的嘔吐風(fēng)險也要考慮病人個體因素，例如女性、年輕、有低量酒精攝入史的人和暈動癥者更易發(fā)生CINV。對于口服抗癌藥中歸入中-高度嘔吐風(fēng)險類型，NCCN指南推薦口服5-HT3受體拮抗劑，比如昂丹司瓊8-16mg/天，在PARP抑制劑前約30分鐘口服?，F(xiàn)在批準(zhǔn)的4種PARP抑制劑，都可與食物同服，假如空腹服藥后，出現(xiàn)嘔吐，建議餐后服藥減少嘔吐發(fā)生。奧拉帕利和Rucaparib一天兩次服藥，嘔吐藥物也要一天兩次；尼拉帕利一天一次，推薦晚上服用，以減少惡心嘔吐發(fā)生。為了提高依從性，防止治療中斷，建議開始PARP抑制劑治療時，就開始抗嘔吐處理，治療中監(jiān)測惡心、嘔吐情況，調(diào)整鎮(zhèn)吐藥物方案。

如果一線預(yù)防藥物5-HT3受體拮抗劑不夠理想，可以嘗試CINV的替代方案，即改用不同機(jī)制的藥物。處理偶發(fā)嚴(yán)重CINV的患者，建議在當(dāng)前一線方案中，添加一種不同類別的藥物。

NCCN還推薦了奧氮平(olanzapine)、勞拉西泮(lorazepam)、屈大麻酚(dronabinol)、氟哌啶醇(haloperidol)、甲氧氯普胺/胃復(fù)安(metoclopramide)、東莨菪堿透皮貼片(scopolamine transdermal patch)、前氯哌嗪/奮乃靜(prochlorperazine)或異丙嗪(promethazine)，其他的5-HT3受體拮抗劑(如多樂司瓊(dolasetron)或格拉司瓊(granisetron))或類固醇(如地塞米松)預(yù)防CINV。

在選擇這些藥物時，應(yīng)考慮患者和藥物的本身特點。例如，奧氮平應(yīng)從低劑量開始服用，夜間服用，因為它會引起嚴(yán)重的嗜睡。在使用苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮）時，應(yīng)考慮年齡，因為這些藥物會導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)更多并發(fā)癥。如果病人食欲下降，屈大麻酚可能有用?；颊咴诮邮躊ARP抑制劑治療時更易發(fā)生暈動病，則東莨菪堿貼片可能會有所幫助。格拉司瓊也可以作為一個備選方案，如果病人嘔吐無法耐受口服藥物，可用注射藥物。地塞米松應(yīng)謹(jǐn)慎推薦，因為長期使用類固醇會出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。如果患者在服藥后嘔吐，不要另外加服。對于那些多種止吐治療不能改善癥狀，并影響到生活質(zhì)量的患者，可能需要PARP抑制劑的劑量：

• 奧拉帕利起始300mg bid，第一次降至250mg bid，第二次降至200mg bid；

• Rucaparib起始600mg bid，降至500mg bid，降至400mg bid，降至300mg bid；

• 尼拉帕利起始300mg qd，降至200mg qd，降至100mg qd

• Talazoparib起始1mg qd，降至0.75mg qd，降至0.5mg qd，降至0.25mg qd

 PARP抑制劑的其他考慮

在選擇PARP抑制劑時，應(yīng)考慮藥物和食物的相互作用。例如，如果使用細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，就需要減少奧拉帕利的劑量。在接受奧拉帕利治療的患者中，應(yīng)避免使用阿瑞匹坦（Aprepitant）、奈妥吡坦（Netupitant）和福沙吡坦（Fosaprepitant），因為它們也是通過CYP3A4代謝的?；颊咴诜脢W拉帕利時也應(yīng)避免飲用葡萄柚汁和酸橙。對于服用Talazoparib的患者，當(dāng)使用p糖蛋白抑制劑時，需要減少劑量。

此外，血清肌酐的輕度升高（1級或2級）可能是由于奧拉帕利和Rucaparib的轉(zhuǎn)運抑制作用， 建議繼續(xù)治療，但要排除真正的腎功能不全。轉(zhuǎn)氨酶（AST和ALT）在Rucaparib治療的前28天內(nèi)輕微增加。值得注意的是，除非轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的5倍或膽紅素超過正常上限的3倍或堿性磷酸酶超過正常上限的2倍，否則不需要停藥。最后，應(yīng)用PARP抑制劑，還要監(jiān)測的其他胃腸道不良反應(yīng)包括：便秘、腹瀉、腹痛、消化不良、味覺障礙和食欲下降。

結(jié)論

臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到使用PARP抑制劑存在胃腸道毒性的風(fēng)險。開始奧拉帕利、Rucaparib和尼拉帕利治療時，患者應(yīng)接受預(yù)防性的止吐藥物，以緩解治療過程中出現(xiàn)的惡心和嘔吐。醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測患者的依從性和止吐治療的有效性，以保證患者生活質(zhì)量，降低減量和中斷治療的可能性。如果一線治療不理想或者有用藥禁忌，還有幾種不同類型的藥物可作為備選。每個病人都是不同的，在止吐治療期間，需要持續(xù)的監(jiān)測和調(diào)整，以幫助他們保持依從性和生活質(zhì)量。