對于惡性腫瘤的治療，有可能兩種看起來沒有什么關(guān)系的藥，它們之間的組合顯示出非常好的效果，這種意外讓人興奮。

小細(xì)胞肺癌臭名昭著的故事，癌度就不跟大家詳細(xì)介紹了，這是一種惡性程度極高的肺癌亞型，占肺癌的15%，小細(xì)胞肺癌常見有TP53和RB1基因的失活，盡管大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療會病情緩解（50%-70%）。但是它會很快反彈和復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后的小細(xì)胞肺癌治療應(yīng)答率僅為5-30%，這是很低的。

小細(xì)胞肺癌的5年生存率低的讓人絕望。但是這并不意味著，我們永遠(yuǎn)盼不到希望。

PARP抑制劑挑戰(zhàn)小細(xì)胞肺癌

PARP抑制劑是通過阻斷DNA錯(cuò)誤的修復(fù)來發(fā)揮抗腫瘤效果。這類藥物目前已經(jīng)上市了好幾種，比較典型的有奧拉帕利、尼拉帕利等等。相應(yīng)的作用機(jī)制如下：

盡管小細(xì)胞肺癌沒有所謂BRCA基因突變，也沒有同源重組（HR）缺陷，研究報(bào)道，PARP抑制劑如奧拉帕利單藥在小細(xì)胞肺癌中有適度的活性。推測主要的原因是：一些化學(xué)藥物導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，PARP抑制劑結(jié)合上單鏈，阻止DNA修復(fù)，結(jié)果DNA的兩條鏈都斷開了，于是癌細(xì)胞就死翹翹了。

既然推測是這個(gè)情況，為何不將這個(gè)PARP抑制劑和小細(xì)胞肺癌現(xiàn)有的治療藥物組合呢？比如替莫唑胺這個(gè)藥物。癌度今天給大家分享的一篇內(nèi)容就是最新發(fā)布的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)，將PARP抑制劑奧拉帕利和小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物替莫唑胺聯(lián)合起來了，結(jié)果是非常讓人振奮的。

這是一項(xiàng)I期/II期臨床研究，研究入組的小細(xì)胞肺癌患者是之前經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)的，也就是所謂的二線治療?；谥暗难芯?，本次入組病人使用的藥物劑量和周期如下：

■  奧拉帕利，每天兩次，口服給藥。一次200毫克。

■  替莫唑胺，每21天一個(gè)治療周期，在一個(gè)治療周期的1-7天注射使用替莫唑胺。每平方米體表面積使用75毫克。

本次研究入組了50個(gè)復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌病人，可評估的患者為48名，目前確定總體治療應(yīng)答率為41.7%，也就是48個(gè)隨訪病人中的20個(gè)病人出現(xiàn)了治療應(yīng)答。有4名患者有未確定的部分應(yīng)答。中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.2個(gè)月。中位總生存時(shí)間為8.5個(gè)月。

一線鉑類治療敏感則治療更可能有效

目前這一臨床研究選擇的都是鉑類治療后復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，奧拉帕利這個(gè)藥物是阻斷DNA修復(fù)的發(fā)揮作用，我們知道在卵巢癌中，PARP抑制劑是需要一線化療敏感的患者才能用于進(jìn)行維持治療。那么對小細(xì)胞肺癌患者而言，是不是只有一線鉑類化療敏感，才能使用奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺這個(gè)藥物組合呢。

如上圖所示，本次研究分析了一線化療鉑類是否敏感有效。以及這種有效或耐藥對二線治療的影響。如果患者在第一次治療對鉑敏感，則有可能治療應(yīng)答率會高，腫瘤病灶縮小達(dá)到PR的比例分別是28.6和47.1%，相差了近一倍。但中位PFS和OS相比鉑耐藥的患者沒有顯著差異。

也就是如果患者一線鉑類化療沒有好的效果，但是二線治療仍然可以使用奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺，但是治療應(yīng)答率會低一些。但一旦有效了，相應(yīng)的無進(jìn)展生存時(shí)間，總生存時(shí)間是沒有差異的。

安全性方面，3-4級的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。一名患者經(jīng)歷3級嘔吐。大多數(shù)的不良事件在1-2級，疲勞、惡心和嘔吐的比例分別為50%、42%和22%。

展望，組合用藥治療小細(xì)胞肺癌的趨勢

由于小細(xì)胞肺癌最初對DNA的損傷是高度敏感的，因此將能造成DNA破壞的藥物，和阻止DNA修復(fù)的藥物聯(lián)合用，這可能會是一種有希望的治療措施。今天的臨床研究結(jié)果證實(shí)了奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺的顯著效益。為小細(xì)胞肺癌患者開啟了一扇希望之門。

但是我們要知道這并不是結(jié)束，因?yàn)楹芏鄠鹘y(tǒng)治療措施如化療、放療都會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的基因斷裂，如果聯(lián)合用PARP抑制劑，會不會展現(xiàn)出同樣的治療效果。對于這一設(shè)想，我們相信未來一定會有更多的臨床研究。也會帶給我們更多的驚喜。

提醒：盡管奧拉帕利和替莫唑胺都在我國已經(jīng)上市，但是這種用藥組合的效果是一項(xiàng)臨床II期研究，還沒有正式獲批，也沒有寫入臨床治療指南。

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參考文獻(xiàn)：

Farago AF，et al., Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2019 Aug 15. pii: CD-19-0582.