先天性高膽紅素血癥是一類遺傳性膽紅素代謝障礙性疾病，主要包括Gilbert綜合征（GS）、Crigler-Najjar綜合征（CNS）、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征4種。該病在臨床上總體并不少見，其中GS的發(fā)病率甚至高達5%~10%，但由于此類疾病臨床表現(xiàn)多樣且不典型，既往基因測序等檢測方法在國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院并不開展，故導致診斷上有一定困難，進而可能延誤治療。近年來，隨著基因測序技術的廣泛開展，對此類疾病的認識也逐漸加深。本文對GS、CNS、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等4種常見先天性高膽紅素血癥的臨床特點、常見的致病基因及突變位點進行了總結，并整理了其診斷思路，以供臨床醫(yī)生參考。

1  4種常見先天性高膽紅素血癥的發(fā)病機制及臨床特點

1.1  Gilbert綜合征（GS）

GS是一種良性疾病，主要是由于膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）基因突變，引起肝細胞內(nèi)葡萄糖醛酸轉移酶活性下降至正常水平的30%左右，催化IBil轉化為DBil的能力不足，從而表現(xiàn)為非溶血性、以IBil升高為特征的高膽紅素血癥。大多數(shù)患者在青春期之后發(fā)病，男女發(fā)病比例為1.5∶1~10∶1。GS患者常以慢性、間歇性的皮膚及鞏膜黃染就診，可有家族病史，發(fā)作時可伴乏力、易疲勞及消化道癥狀，余全身情況良好。體檢除輕度黃疸之外，無其他異常體征。實驗室檢查提示血清TBil輕度升高，多不超過80~100 μmol/L。苯巴比妥試驗及低熱卡試驗對本病有一定診斷價值。GS患者的肝臟肉眼無明顯異常；鏡下可見肝組織結構正常，肝細胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著，匯管區(qū)無明顯炎癥（表1）。

GS最常見的UGT1A1基因突變，包括啟動子區(qū)域TATA盒的TA插入突變［A（TA）7TAA］（UGT1A1*28），以及1號外顯子的錯義突變c.211G＞A（p.G71R）（UGT1A1*6）。其中UGT1A1*28在高加索、非洲人群中較為常見，而UGT1A1*6在亞洲人群中比較多見。其他較為常見的突變還有位于苯巴比妥反應元件的c.-3156G＞A和c.-3279T＞G，1號外顯子的錯義突變c.686C＞A（p.P229Q），以及分別位于4號、5號外顯子的錯義突變c.1091C＞T（p.P364L）、c.1456T＞G（p.Y486D）。需指出的是，c.-3279T＞G單獨突變并不足以引起GS，其往往與UGT1A1*28共同作用導致GS。對上述位點進行基因型、單倍型與表型相關性分析，有助于理解患者不同膽紅素水平的基因基礎和協(xié)助診斷。此外，鑒于UGT1A1基因目前已發(fā)現(xiàn)超過160個突變位點，對其中與GS相關的突變位點進行歸納與特征分析，亦有助于從基因水平理解GS的發(fā)病機制。

GS患者除膽紅素升高外，無特殊臨床表現(xiàn)，且肝功能正常，一般不需要特殊治療。由于膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶也是一種重要的Ⅱ相代謝酶，參與多種藥物代謝，GS被視為產(chǎn)生藥物毒性的潛在危險因素，因此在使用其他藥物時，應考慮到UGT1A1酶活性降低對藥物代謝的潛在影響。

1.2  Crigler-Najjar綜合征（CNS）

CNS是一種常染色體隱性遺傳病，也是以IBil升高為主，是由于UGT1A1基因突變導致葡萄糖醛酸轉移酶活性嚴重缺乏甚至消失所致。根據(jù)膽紅素水平及苯巴比妥治療反應，CNS分為兩型：黃疸嚴重，血清膽紅素＞340 μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為CNS Ⅰ型；黃疸較輕，血清膽紅素103~340 μmol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥（60~120 mg/d）治療膽紅素水平降低超過30%，診斷為CNS Ⅱ型。CNS患者的肝臟肉眼下觀察可無明顯異常；鏡下可見肝細胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著、毛細膽管內(nèi)膽栓。通常認為CNS患者的肝實質不會被累及，不會產(chǎn)生肝硬化等嚴重后果。然而近年來，國外少量研究表明部分CNS患者可有膽汁淤積及肝纖維化。歸納本院既往診斷CNS患者的病理特點，亦有類似結果。此外有研究發(fā)現(xiàn)，CNS Ⅱ型患者相較于GS患者，肝內(nèi)鐵沉積的發(fā)生率明顯升高（表1）。

CNS Ⅰ型常見的致病突變是位于UGT1A1基因2~5號外顯子的錯義突變和無義突變。另外部分移碼突變也可導致CNS Ⅰ型，如位于1號外顯子的刪除突變615delC和4號外顯子的刪除突變1220delA。CNS Ⅱ型常見的致病突變位點與GS類似，為1號外顯子的錯義突變c.211G＞A和5號外顯子的錯義突變c.1456T＞G。

對于CNS Ⅱ型患者，可以采用苯巴比妥治療或光照療法，一般預后較好，少數(shù)患者可進展為肝纖維化。CNS Ⅰ型苯巴比妥治療無效，因此出生1周內(nèi)就需應用血漿置換或光照治療以降低膽紅素水平，疾病后期往往需要肝移植。上述治療均存在其局限性，光療對患者的生活質量影響很大，且隨著年齡增長，效果逐漸降低；肝移植術后需要免疫抑制治療，可能出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，而肝臟供體的缺乏也限制了肝移植手術的實施。在Gunn大鼠動物模型中，肝細胞或干細胞來源的肝細胞移植、間充質干細胞移植、腺病毒介導的基因替代治療均可顯著降低膽紅素水平，但仍需進一步臨床試驗來證實其有效性和安全性。

GS與CNS有著共同的分子遺傳學基礎：UGT1A1基因突變導致葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，臨床上都表現(xiàn)為高間接膽紅素血癥。二者的區(qū)別在于葡萄糖醛酸轉移酶的活性以及血中膽紅素水平不同，因而疾病進展和預后有差異。因此可以將這兩種疾病視為嚴重程度不同的UGT1A1基因病。GS代表較輕的一種表型，而CNS Ⅰ型代表最嚴重的致死性表型。

1.3  Dubin-Johnson綜合征

Dubin-Johnson綜合征是由于毛細膽管上的有機陰離子轉運蛋白（cMOAT）基因（ABCC2/MRP2超家族）缺陷，導致肝細胞中結合膽紅素及其他內(nèi)源性和外源性的非膽汁酸有機陰離子向毛細膽管排泄障礙，結合膽紅素返流入血，引起血清結合膽紅素升高。該病大多在青春期之后發(fā)病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率約為1/30萬，臨床上少見且容易誤診?；颊叽蠖鄶?shù)表現(xiàn)為輕度黃疸和尿色變深，部分可有右上腹隱痛、乏力、惡心或嘔吐，可能為焦慮等精神因素所致。Dubin-Johnson綜合征患者尿液中糞卟啉水平正常，其中80%為Ⅰ型糞卟啉，而正常人群中75%為Ⅲ型糞卟啉。腹腔鏡檢查顯示肝臟輕度腫大，外觀呈黑色或墨綠色；肝穿刺活組織檢查時，肝組織常呈墨褐色或墨綠色線條樣，一般單憑肝臟這種特殊的外觀即可診斷本病。鏡下顯示肝組織結構正常，肝細胞內(nèi)有棕褐色顆粒沉著，多位于肝小葉中央?yún)^(qū)的溶酶體內(nèi)（表1）。

目前已報道Dubin-Johnson綜合征相關的MRP2基因突變多達55種，突變類型繁雜，且位點各異。較為常見的錯義突變R393W、R768W等均會導致該基因功能缺陷。

Dubin-Johnson綜合征預后良好，一般不需要任何治療，但應早期診斷，避免一切可能加重肝細胞損傷的不良因素，如口服避孕藥、妊娠等。此外ABCC2基因與藥物代謝及藥物毒性密切相關，確診該病的患者在使用抗生素、抗腫瘤藥物、降脂藥物時應謹慎。

1.4  Rotor綜合征

Rotor綜合征是由于溶質載體有機陰離子載體1B1/3（SLCO1B1/3）雙等位基因突變，導致有機陰離子轉運多肽（OATP1B）功能缺陷，從而引起肝細胞對膽紅素和有機陰離子攝取、儲存和排泄障礙，造成血清內(nèi)DBil和IBil均增高，但以DBil升高為主。因需要雙基因同時突變才會發(fā)病，故本病發(fā)病率極低（1/100萬），屬于罕見的常染色體隱性遺傳疾病。該病常在20歲以下發(fā)病，大部分患者無癥狀，偶發(fā)腹痛，血清TBil水平常在50~100 μmol/L（2~5 mg/dl），甚至更高，其中DBil占50%以上，其他肝功能指標多為正常。溴磺酞鈉排泄試驗可見肝攝取染料延遲，45 min潴留率可高達50%~60%，且在90 min后沒有雙相峰。24 h尿總糞卟啉水平上升2~5倍，其中 Ⅰ 型糞卟啉占總數(shù)的65%以上。肝臟大體形態(tài)正常，鏡下顯示肝組織結構正常，肝細胞內(nèi)無顆粒狀色素沉著，免疫組化顯示OATP1B1/3蛋白染色陰性(表1)。通過觀察溴磺酞鈉的延遲血漿清除率，尿中糞卟啉排泄增加，以及肝活組織檢查顯示肝細胞內(nèi)缺乏顆粒狀色素沉著，可以將Rotor綜合征與Dubin-Johnson綜合征相區(qū)別。此外，對SLCO1B1和SLCO1B3基因測序分析有助于進一步明確診斷，較為常見的突變位點為SLCO1B1基因的錯義突變c.757C＞T、c.1738C＞T和SLCO1B3基因的IVS13+1G＞A。

Rotor綜合征是良性疾病，不會發(fā)展為肝纖維化與肝硬化，一般不需要治療，但應注意類固醇激素等藥物以及妊娠都可能加重該病。此病明確診斷的價值主要在于與其他肝膽疾病鑒別。鑒于OATP1B轉運蛋白可參與大量常用藥物代謝，如青霉素、他汀類、利福平、甲氨蝶呤等，SLCO1B基因中的有害突變均可能會增加藥物毒性風險，雖然相關研究尚少，但該類患者使用上述藥物時需警惕藥物的不良反應。

2  先天性高膽紅素血癥的診斷思路

先天性高膽紅素血癥目前尚無相關診治指南，其基本診斷思路為排除性診斷（圖1）：對于嬰幼兒或青少年（包括青年）以間歇性或長期黃疸為主要表現(xiàn)，無皮膚瘙癢，實驗室檢查顯示單純膽紅素升高為主，而不伴隨ALT、AST、ALP、GGT等其他酶學異常，并進一步排除肝膽系統(tǒng)疾病和(或)溶血性疾病后，即可作出初步臨床診斷。此類疾病又可分為IBil升高為主型（GS、CNS），以及DBil升高為主型（Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征）。進行有針對性的基因檢測，有助于最終確診。需要注意的是：（1）家族史對于本病有提示作用，但不能因無家族史而輕易排除先天性高膽紅素血癥的診斷。（2）UGT1A1基因突變可以解釋大部分高間接膽紅素血癥，其他參與膽紅素代謝的基因如SLCO1B、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）也可影響膽紅素水平,如有必要可檢測多種致病基因。

3  總結與展望

先天性高膽紅素血癥是一類重要的膽紅素代謝異常遺傳病，臨床上并不罕見，但其表現(xiàn)不典型。主要診斷思路是排除性診斷，基因檢測有助于確診。良性疾病包括GS、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征，這3種疾病多不需要特殊治療，但應警惕使用其他藥物引起的不良反應。CNS的治療是目前的難點，細胞和基因水平的替代治療是未來可能的發(fā)展方向。先天性高間接膽紅素血癥的致病基因及基因突變譜，尤其是UGT1A1基因之外的遺傳因素，需要繼續(xù)探索。二代測序技術、單倍型分析、孟德爾隨機化等研究方法的恰當應用，為深入理解先天性高膽紅素血癥的基因突變譜及發(fā)病機制，并最終實現(xiàn)疾病治愈奠定了基礎。