抗凝劑相關(guān)腎病（ARN）是新近認(rèn)識的急性腎損傷（AKI）的一種病因，常常發(fā)生在接受口服抗凝藥（包括華法林和新型口服抗凝藥 NOAC）治療的患者中。自 1950 年以來，口服抗凝藥就被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)有超過 200 萬的房顫患者正在服用。雖然口服抗凝藥被長期廣泛應(yīng)用，但 ARN 是最近才被發(fā)現(xiàn)的，提示 ARN 可能是一種罕見的情況。來自俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)療中心的 Dr. Lee A. Hebert 教授的團(tuán)隊(duì)是第一個(gè)研究 ARN 的團(tuán)隊(duì)，他們針對 ARN 進(jìn)行了綜述，發(fā)表在 2018 年的 JASN 雜志上。

ARN 最初的報(bào)道涉及兩個(gè)獨(dú)立的病例，兩位患者都在接受華法林治療期間經(jīng)歷了不明原因的 AKI 和肉眼血尿，都有國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 延長（INR 高達(dá) 6.0 ~ 9.0）。在糾正 INR 至正常后進(jìn)行了腎活檢，病理表現(xiàn)為腎小球出血，許多腎小管內(nèi)填滿了紅細(xì)胞和紅細(xì)胞管型。除了一例患者特發(fā)性腎小球基底膜（GBM）變薄和另一例患者特發(fā)性 GBM 變厚外，腎小球其它改變不顯著。6 年后，又遇到了另一名與華法林治療相關(guān)的 AKI 患者。這位患者的 INR 是 5.2，腎活檢病理顯示大量紅細(xì)胞管型（提示大量的腎臟出血），腎小球僅顯示輕度的糖尿病腎小球硬化樣改變。

這名患者提示我們使用「華法林和 AKI」作為關(guān)鍵詞搜索了過去 5 年 2801 名本地居民的腎活檢數(shù)據(jù)庫。確定了 9 例類似的腎活檢標(biāo)本，每個(gè)病例都有嚴(yán)重腎小球出血的證據(jù)。經(jīng)常在遠(yuǎn)端腎單位中出現(xiàn)閉塞性紅細(xì)胞管型。在每例患者中，發(fā)生 AKI 時(shí) INR 都升高，但僅僅只是中度升高（平均 INR 4.4）。每位患者之前都有慢性腎臟病（CKD）史。腎小球在光鏡、免疫熒光和電鏡下均無明顯變化。因此，嚴(yán)重的腎小球出血是無法解釋的。同樣無法解釋和意想不到的是大多數(shù)患者腎功能不恢復(fù)或恢復(fù)很少。

接下來，我們對 103 名接受華法林治療的 CKD 患者（大多數(shù)是房顫患者）進(jìn)行了回顧性分析，都是 2005 年 1 月 ~ 2009 年 6 月期間在本中心腎臟病項(xiàng)目中隨訪的患者。我們分析了第一次經(jīng)歷 INR>3.0 并且有同 1 周內(nèi)有血肌酐檢測數(shù)值的 48 名患者的預(yù)后結(jié)局。其中，18 名（37%）患者達(dá)到 AKIN 的 AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，原因不明。發(fā)生 AKI 患者和沒發(fā)生 AKI 患者 INR 的平均值沒有顯著性差異（4.91±3.1 SD vs 4.21±1.3 SD，P = 0.27），提示 ARN 不僅僅簡單與凝血障礙有關(guān)。要發(fā)生 ARN，腎小球必須容易大量出血，腎小球出血必須造成彌漫性腎小管損傷。

為了進(jìn)一步研究 ARN 的臨床危險(xiǎn)因素，我們對俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)療中心信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，確定了 4006 名開始啟動華法林治療且第一次經(jīng)歷 INR>3.0 且正好 1 周內(nèi)有測定的 Scr 數(shù)值的患者。沒有 CKD 患者和有 CKD 患者中分別有 16.5% 和 33% 發(fā)生 AKI（AKIN 標(biāo)準(zhǔn)定義），整個(gè)隊(duì)列中 20.5% 發(fā)生 AKI。我們將這些患者歸類為「推測性 WRN」。在 CKD 之后，「推測性 WRN」的最強(qiáng)烈預(yù)測因素是糖尿病、心衰、高血壓和腎小球腎炎（GN）。

與臨床研究相平行，我們還研發(fā)了一種使用華法林或直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群的 ARN 動物模型。動物模型逼真地再現(xiàn)了人類 ARN 的主要特征，顯示需要幾天超治療劑量的使用華法林或達(dá)比加群才能誘導(dǎo) ARN 的腎小球出血。

一個(gè)關(guān)鍵的問題是：是否所有接受長期抗凝治療的患者都對 ARN 易感。雖然超治療劑量的抗凝似乎對于誘導(dǎo) ARN 至關(guān)重要，但很可能是發(fā)生 ARN 所需要的第二個(gè)因素。第一個(gè)因素似乎是腎單位數(shù)量的大幅度減少（導(dǎo)致存活的腎小球過度灌注和腎小球高壓，使腎小球變得易于出血）或?qū)δI小球急性的損害，使得腎小球在過度抗凝的情況下大量出血。 

關(guān)于腎小球過度灌注的作用，我們的 ARN 動物模型表明：在正常的嚙齒動物中單用抗凝是不可能誘導(dǎo) ARN 的。在 5/6 腎切除模型中情況也一樣，腎小球組織學(xué)正常但是過度灌注。在臨床水平，腎小球過度灌注是一個(gè)合理的因素，因?yàn)橹按嬖诘?CKD 使發(fā)生「推測性 ARN」的風(fēng)險(xiǎn)加倍。 

值得注意的是，大多數(shù)發(fā)生「推測性 ARN」的患者并不滿足 CKD 的 eGFR 標(biāo)準(zhǔn)（eGFR< 60 ml/min/1.73m²）。在達(dá)到這種程度的慢性 eGFR 丟失之前，必須發(fā)生大量的腎單位損失。至于潛在的急性腎小球損傷在促 ARN 發(fā)生中的作用，有些 ARN 病例可能是潛在的「未暴露」的炎癥性腎小球疾病。

臨床研究人員最近才開始關(guān)注抗凝患者的 ARN 問題。重點(diǎn)關(guān)注的是房顫患者，這是最大的一類需要抗凝以預(yù)防中風(fēng)的患者。

比較大型的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)都是房顫患者隨機(jī)分至華法林或 NOAC 的事后分析。試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)沒有使用有效的機(jī)制來識別 AKI 或評判其它原因。最大的局限性是在預(yù)先確定的間隔內(nèi)測定血清肌酐水平，每年僅評估少數(shù)幾次。隨訪的總持續(xù)時(shí)間僅僅數(shù)年，因此在 2 年的隨訪期后很容易忽略慢性 eGFR 下降 >50% 的患者。

除了以上不足外，關(guān)于房顫患者使用抗凝藥物的臨床試驗(yàn)的事后分析還顯示：與 NOACs 相比，華法林與腎臟事件（AKI、CKD 或兩者）更強(qiáng)烈相關(guān)。隨機(jī)試驗(yàn)中唯一的一個(gè)例外是「阿哌沙班在房顫試驗(yàn)中減少卒中和其它血栓栓塞事件」試驗(yàn)，該試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)與華法林相比，阿哌沙班相關(guān)的腎事件的危險(xiǎn)比值沒有顯著性差異。在回顧性分析中，華法林更大的風(fēng)險(xiǎn)與更大的 INR 變異性相關(guān)。因此，INR 超出范圍可能至少部分解釋了華法林組腎臟事件更多。

值得注意的是，這些腎臟事件是以每年隨訪的事件來表示的。如果這些事件持續(xù)發(fā)生，它們將在治療后的幾年內(nèi)導(dǎo)致腎功能的大量喪失。CRIC 研究最近顯示：房顫是發(fā)生 ESRD 的一個(gè)強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素（CKD 患者隊(duì)列的發(fā)生率是每年 11.8%，非 CKD 患者隊(duì)列的發(fā)生率是每年 3.4%）。雖然 CRIC 研究沒有考慮 ARN 是否歸因于這一風(fēng)險(xiǎn)，但是 ARN 很大程度上還是參與了房顫患者的 ESRD 的。

相關(guān)專業(yè)協(xié)會尚未就 ARN 問題提供指南。20 世紀(jì) 90 年代初，抗凝治療最初的隨機(jī)試驗(yàn)（華法林 vs 阿司匹林）確立了抗凝作為在房顫患者中預(yù)防卒中的標(biāo)準(zhǔn)，但是沒有報(bào)告血清肌酐或尿素氮的值。直到 21 世紀(jì)初才出現(xiàn) ARN 的詳細(xì)報(bào)道。

考慮到華法林治療自從 1952 年以來已在臨床廣泛應(yīng)用，怎么可能最近才監(jiān)測到 ARN 呢？我們認(rèn)為以下原因可能解釋了對 ARN 的延遲認(rèn)識：（1）「推測性」ARN 主要發(fā)生在已有多種 AKI 危險(xiǎn)因素（如 CKD、心血管疾病、糖尿病或高齡）的患者，因此，ARN 的典型患者比較容易被默認(rèn)為「多因素」AKI 的診斷。（2）ARN 是一個(gè)排除性的診斷，除非有腎活檢的病理診斷。但是腎科醫(yī)生通常對需要抗凝治療患者的腎活檢持謹(jǐn)慎態(tài)度。（3）「推測性」ARN 或 WRN 與急性死亡率顯著增加有關(guān)。因此，最容易罹患 ARN 的個(gè)體在接受慢性口服抗凝治療的普通人群中可能不太常見。

直至最近，ARN 都還沒有成為腎病學(xué)家或腎病病理學(xué)家詞匯的一部分，這種偏見導(dǎo)致 ARN 的風(fēng)險(xiǎn)被低估?；谝陨蠋c(diǎn)，我們認(rèn)為目前腎臟病臨床實(shí)踐和在房顫患者中比較華法林和 NOAC 的臨床試驗(yàn)存在低估 ARN 的固有偏倚。然而，關(guān)于推測性 ARN 的回顧性臨床研究又存在高估 ARN 的固有偏倚。這種偏倚發(fā)生是由于病情較重的患者更容易發(fā)生并發(fā)癥，INR 控制不佳，而且研究分析只納入了進(jìn)行過血清肌酐測定的患者。我們建議對于 ARN，唯一明確的途徑是前瞻性研究。

在獲得更好的信息之前，我們建議使用下列流程圖來作為 ARN 的診斷和治療策略，用于治療發(fā)生不明原因 AKI 或無法解釋原因的進(jìn)展性 CKD 的房顫抗凝患者。使用腎活檢對于診療策略至關(guān)重要。如果腎活檢證實(shí)為 ARN，服用華法林的患者需要轉(zhuǎn)換為 NOAC，而服用 NOAC 的患者需要減量。如果腎活檢顯示原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球病變，但是未疊加 ARN（與腎小球損傷程度不成比例的大量腎小球出血），則在治療腎小球炎癥時(shí)繼續(xù)抗凝治療就足夠了。