房顫患者通常伴有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，因此抗凝治療必不可少。然而，抗凝獲益的同時(shí)往往帶來出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)伴腎功能不全的患者，其出血風(fēng)險(xiǎn)本身就高于一般人群。因此，抗凝治療在保證獲益的同時(shí)，還需考慮安全性。近年來，直接口服抗凝藥（DOAC）利伐沙班被證實(shí)具有良好的安全性，甚至在伴腎功能不全的房顫患者中，利伐沙班不僅可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，還兼具保護(hù)腎臟的作用。

一. 大數(shù)據(jù)：利伐沙班在保證療效的同時(shí)，降低致死性出血風(fēng)險(xiǎn)

ROCKET-AF研究^[1]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)利伐沙班在非瓣膜性房顫患者中的療效和安全性。將14264例患者隨機(jī)分入利伐沙班組[20 mg od，若肌酐清除率（CrCl）在30~49 ml/min，則給予15 mg/d]，或華法林組（INR 2.0~3.0）。主要療效終點(diǎn)為所有卒中（缺血性和出血性）、體循環(huán)栓塞的復(fù)合事件；主要安全性終點(diǎn)為大出血和臨床相關(guān)非大出血的復(fù)合事件。對(duì)2950例中度腎功能不全（CrCl 30~49 ml/min）患者的分析顯示，利伐沙班組與華法林組的主要療效終點(diǎn)相似（2.32 vs. 2.77/100患者年，HR=0.84，95%CI 0.57~1.23），主要安全性終點(diǎn)相當(dāng)（17.82 vs. 18.28/100患者年，P=0.76），但利伐沙班顯著降低致死性出血事件61%（P=0.047）。

對(duì)具有CrCl數(shù)據(jù)的12612例患者分析發(fā)現(xiàn)^[2]，利伐沙班組的CrCl較華法林組下降更少（-3.5 vs. -4.3 ml/min，P<0.0001）。進(jìn)一步評(píng)價(jià)3320例腎功能惡化（研究期間CrCl降低>20%）患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，利伐沙班顯著降低卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)50%（1.54 vs. 3.25/100患者年，HR=0.50，95%CI 0.27~0.93），并保證安全性（HR 1.06，95%CI 0.80~1.39）。

另一項(xiàng)回顧性研究^[3]納入美國MarketScan數(shù)據(jù)庫中2012~2017年使用利伐沙班（1896例，38.7%接受劑量<20 mg od）或華法林（4848例）治療的伴4~5期慢性腎臟疾?。–KD）或接受血液透析的非瓣膜性房顫患者，評(píng)估利伐沙班對(duì)比華法林的療效和安全性。主要療效終點(diǎn)為卒中或體循環(huán)栓塞的復(fù)合事件（包括缺血性卒中、出血性卒中或體循環(huán)栓塞）；主要安全性終點(diǎn)為大出血。結(jié)果顯示，與華法林相比，在降低卒中/體循環(huán)栓塞和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)方面，利伐沙班療效相當(dāng)，同時(shí)顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)32%（95%CI 0.47~0.99）。研究結(jié)果提示，在伴4~5期CKD或接受血液透析的非瓣膜性房顫患者中，與華法林相比，接受利伐沙班治療的患者大出血風(fēng)險(xiǎn)更低。

圖1. 比較利伐沙班組與華法林組的事件發(fā)生率

二. 新探索：利伐沙班可延緩腎功能惡化、保護(hù)腎臟

除了出血風(fēng)險(xiǎn)，在口服抗凝治療的房顫患者中，腎功能下降也很常見，約1/4的患者估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）至少下降30%，1/7的患者在兩年內(nèi)出現(xiàn)急性腎損傷（AKI）。而腎功能惡化會(huì)進(jìn)一步增加卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，維持足夠的腎功能對(duì)口服抗凝治療的房顫患者尤為重要。

2017年，美國大型管理數(shù)據(jù)庫回顧性分析^[4]納入9769例口服抗凝藥物治療的非瓣膜性房顫患者，根據(jù)所服用藥物分為阿哌沙班組（1883例）、達(dá)比加群組（1216例）、利伐沙班組（2485例）和華法林組（4185例），比較四種口服抗凝藥物對(duì)四種腎臟結(jié)局（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI和腎功能衰竭）的影響。結(jié)果顯示，與華法林相比，2年內(nèi)DOAC顯著降低3項(xiàng)不良腎臟事件（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI）。其中，阿哌沙班未顯著降低任何事件，達(dá)比加群顯著降低2項(xiàng)，利伐沙班顯著降低3項(xiàng)。研究結(jié)果提示DOAC，尤其是利伐沙班，能降低房顫患者的腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

圖2. 與華法林相比，DOAC降低腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)

最新發(fā)布的RELOADED^[5]是一項(xiàng)觀察性研究，旨在評(píng)價(jià)不同DOAC與維生素K拮抗劑（VKA）在結(jié)局方面的差異，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)DOAC的有效性和安全性。研究中共有22339例患者接受利伐沙班治療，其中5121例患者合并腎臟疾??；另有23552例患者接受VKA治療，其中7289例患者合并腎臟疾病。平均隨訪1.1年。結(jié)果顯示，與VKA相比，利伐沙班組腎功能損害人群的致死性出血風(fēng)險(xiǎn)降低37%（95%CI 0.42~0.95），晚期腎病/透析風(fēng)險(xiǎn)降低73%（95%CI 0.16~0.43），AKI風(fēng)險(xiǎn)降低19%（95%CI 0.66~1.00）。在其他DOAC分析中沒有觀察到AKI獲益。

圖3. 與VKA相比，利伐沙班降低腎臟事件發(fā)生率

三. 析機(jī)制：利伐沙班安全性更好的可能機(jī)制

利伐沙班較VKA出血風(fēng)險(xiǎn)更低，可能是由于治療水平下的利伐沙班仍能保持正常的凝血酶生成，VKA則抑制凝血酶生成^[6]。

另外，利伐沙班較VKA對(duì)腎臟功能的終點(diǎn)更優(yōu)，可能是由于兩者藥理作用機(jī)制的不同^[4]。VKA抑制維生素K依賴蛋白基質(zhì)-羧酸的活性，從而可能導(dǎo)致腎血管鈣化及進(jìn)展性腎病。與之相反，利伐沙班能夠抑制與血管炎癥相關(guān)的Xa因子和凝血酶，從而具有潛在腎臟保護(hù)作用。

圖4. 利伐沙班較華法林腎臟終點(diǎn)更優(yōu)的可能機(jī)制

四. 展望

自2011年利伐沙班上市，到2016年FDA基于藥效和藥代動(dòng)力學(xué)研究修訂了其在CKD患者中劑量（30<CrCl<50 ml/min時(shí)劑量15 mg/d）^[7]，再到近期越來越多的真實(shí)世界研究證實(shí)利伐沙班在伴不同程度CKD的房顫患者中的良好安全性，國內(nèi)外指南逐漸認(rèn)可利伐沙班在腎功能不全患者中的地位，提示利伐沙班無疑是一種更加安全的選擇。未來還需開展更多的隨機(jī)對(duì)照研究以確定利伐沙班在CKD患者中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

表1. 國內(nèi)外關(guān)于利伐沙班在伴CKD的房顫患者中的推薦

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編輯 王雪萍┆美編 高紅果┆制版 劉明玉