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EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療，但遺憾的是幾乎所有EGFR-TKIs有效的患者最終都會獲得性耐藥。EGFR-TKIs耐藥的耐藥機制主要有EGFR耐藥通路耐藥突變、旁路信號通路的激活，表型改變，那么EGFR-TKIs耐藥后出現(xiàn)ALK融合是新耐藥機制還是異質性表達？ 病例1 基本情況 患者，女性，59歲，因“胸悶胸痛2月”入院，無其他病史，ECOG評分1分。 患者于2018年2月無明顯誘因突感胸悶，胸痛，無心前區(qū)壓榨行疼痛，休息后無明顯緩解，無咳嗽咳痰，未予特殊診治。后上述癥狀反復發(fā)作，于2018年4月查CT示“右肺上葉占位，考慮惡性腫瘤可能，兩肺多發(fā)轉移可能性大，心包積液”。PET-CT示“1、右肺上葉前段腫塊灶，F(xiàn)DG攝取增高，考慮周圍型肺癌，雙肺多發(fā)粟粒樣結節(jié)灶，考慮轉移；2、心包少-中量積液；3、雙側縱膈淋巴結轉移”。 胸部CT 診斷：右肺腺癌IV期 （cT2aN3M1b） 淋巴結活檢 2018年4月 患者行頸部淋巴結活檢術。 術后病理：(右頸部淋巴結)轉移性癌，結合免疫組化結果，符合轉移性低分化腺癌，請查肺等部位。癌細胞CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（+），CK5/6（少量散在+），P40（-），Ki-67（+，15%），HER2（1+），PD1（-），PDL1（-），CK20（-）。 基因檢測結果 初始治療 2018年05月患者開始口服?？颂婺?1片 tid。 2018年10月復查CT提示右肺上葉占位，考慮肺K伴雙肺內多發(fā)轉移，較前片2018-5-24進展；縱隔淋巴結腫大，考慮轉移可能大，較前片大致相仿；心包積液。PFS：5月。 2018年復查肺部CT 頭顱MR提示右側額葉異常信號，考慮轉移灶。 頭顱MRI 再次活檢 2018年10月 患者在CT引導下行肺穿刺活檢術，（右肺穿刺）低分化腺癌。免疫病理i1808605：CK7（ +），TTF-1（ +），P40（- ），KI-67（ 6%+），ALK(D5F3)檢測EML4-ALK陽性 +，對照組陰性。（備注：ALK染色中ALK抗體克隆號為D5F3，使用Ventana自動化染色。） 基因檢測結果 二線治療 患者2018年10月開始口服阿來替尼 600mg BID 2019年2月復查CT提示右肺上葉占位，較前（2018-10-15）稍減小；雙肺多發(fā)轉移灶，較前明顯好轉。 胸部CT前后對比 頭顱MR提示原右側額葉病灶已消失；右側小腦半球異常信號，較前（2018-11-12）大致相仿。 頭顱MRI復查 復查 2019年5月復查CT提示右肺上葉占位，考慮肺K，較前（2019-2-18）大致相仿；雙肺多發(fā)小結節(jié)，較前部分稍減??；顱內CT檢查未見明顯異常，必要時MRI檢查。 胸部CT復查 病例2 基本情況 患者陳某，女性，50歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左下肺占位3天”入院。既往無吸煙史，ECOG評分0分。 患者2010-02-22日體檢攝胸部CT示：左肺下舌段小結節(jié)，考慮周圍型肺癌可能。于2010-02-26日全麻下預行左上肺癌根治術，術中探查見左上肺舌段腫物，周圍型，大小約1*1cm，楔形切除后送快速病理提示：中分化腺癌。遂行左上肺葉切除，清掃第5、7、9、10、11組淋巴結（-），胸水脫落細胞陽性。 診斷：左下肺腺癌（pT1N0M1a）。 初始化療 2010年03月患者開始予NP（諾維本+順鉑）化療4周期，術后定期復查。 2013年1月查PET-CT示左側膈角結節(jié)、左側腫大腎上腺葡萄糖代謝增高，左側肺門淋巴結腫大伴葡萄糖代謝增高；2013年4月份復查CT報告：左側膈肌后淋巴結較前稍增大（0.6*1.5cm），診斷考慮肺癌術后伴淋巴結轉移可能。 胸部CT復查 放療聯(lián)合化療 2013年4月患者放療科完成局部放療36GY分12次（直線加速器）。 2013年6月再行全身靜脈化療AP（力比泰+卡鉑）四次。 定期復查CT，病情穩(wěn)定。 再次復發(fā) 2015年1月復查PET-CT：縱隔及左肺門淋巴結腫大，胸膜多個小結節(jié)，均伴葡萄糖代謝增高考慮轉移性病變，左側腎上腺稍大，葡萄糖代謝輕度增高，行左側胸壁病變處活檢，病理見少量散在核大癌疑細胞，考慮肺癌伴有胸壁、淋巴結轉移。 PET-CT 胸壁腫瘤穿刺活檢病理：見極少量核大細胞，結合免疫組化CK陽性，傾向腺癌。Eml4-ALK陰性，對照組陰性。EGFR 19外顯子突變。 口服靶向藥物 2015年3月 患者開始予TP（白蛋白紫杉醇+順鉑）化療兩周期。 2015年4月 患者開始口服易瑞沙治療。 2016年2月復查CT提示左肺K術后改變，左側胸膜多發(fā)結節(jié)，較前片（2015.12.4）無明顯變化；縱隔、氣管隆突旁縱隔及左側鎖骨下窩淋巴結轉移，較前增大；左側胸腔積液；肝臟低密度灶；考慮轉移可能。
胸部CT復查
腹部CT 隨后患者嘗試口服AZD9291兩月，效果不佳。 再次放化療，基因檢測 2016年3月 患者開始予行縱膈淋巴結放療27次。同時加白蛋白紫杉醇100毫克qw3次配合放療。 2016年5月復查CT提示左肺K術后改變，左側胸膜多發(fā)結節(jié)；縱隔、氣管隆突旁縱隔及左側鎖骨下窩淋巴結轉移；左側胸腔積液；較前片有所進展；肝臟低密度灶；考慮轉移，較前大致相仿。
胸部CT復查 隨后行胸腔穿刺引流術，胸水中發(fā)現(xiàn)癌細胞，于2016年6月開始反復予靜脈貝伐珠單抗+多西他賽化療聯(lián)合順鉑胸腔注射治療，后期予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽維持化療。 2017年3月患者胸腔積液脫落細胞及血液行NGS檢測，MET L1213I突變。 再次靶向治療 2019年3月復查CT提示患者左肺K術后改變，左肺纖維灶；雙側胸腔積液、心包積液；左肺多發(fā)結節(jié)，考慮轉移；肝多發(fā)囊腫；肝S6段稍低密度灶，建議MRI進一步檢查；雙腎囊腫（左腎復雜囊腫），較前相仿。 2019年3月患者胸腔積液脫落細胞及血液行NGS檢測，ROS1突變。
基因檢測 2019年3月患者開始口服克唑替尼治療。 2019年5月復查CT提示左肺K術后改變，術區(qū)較前（2019-02-11）相仿；左肺多發(fā)結節(jié)，此次未見；雙側胸腔積液、心包積液，右側胸腔積液較前減少；右肺上葉小鈣化灶。
胸部CT復查 討論與總結 在現(xiàn)有的的研究中，EGFR陽性患者的耐藥機制未發(fā)現(xiàn)ALK陽性突變，但ALK陽性突變的耐藥機制可發(fā)現(xiàn)EGFR陽性。患者檢測出基因突變但是使用相對應靶向藥物療效差，應考慮多基因突變的可能性。 目前，有兩種假說解釋雙突變： 2. 同一腫瘤細胞攜帶兩種驅動基因，腫瘤由同時攜帶EGFR突變和ALK重排的一種癌細胞組成 那么同一個腫瘤細胞中是否存在雙重基因突變呢？目前來看，同一個腫瘤細胞很難有雙重突變共存，即使共存也只有單個基因開放。 |
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