《CNS Neuroscience & Therapeutics》 雜志 2019 七月 29日在線發(fā)表美國Shaligram SS , Winkler E , Cooke D , Su H 撰寫的綜述《腦動靜脈畸形出血的危險因素Risk factors for hemorrhage of brain arteriovenous malformation》 （doi: 10.1111/cns.13200.）。

 腦動靜脈畸形(bAVM)患者有顱內(nèi)出血(ICH)的危險。總的來說，在50歲以下的成人出血性卒中中，腦動靜脈畸形(bAVM)占25%。未破裂的腦動靜脈畸形(bAVM)的治療已經(jīng)引起爭議，因為這些患者的自然史比侵襲性治療引起的并發(fā)癥的發(fā)生要少。可用的治療方法包括觀察、手術(shù)切除、血管內(nèi)栓塞、立體定向放射外科治療或這些方法的聯(lián)合。了解腦動靜脈畸形(bAVM)出血的危險因素對于選擇合適的治療策略至關(guān)重要。在這篇綜述中，我們討論了幾個可能導(dǎo)致腦動靜脈畸形(bAVM)出血的生物學(xué)危險因素。

1 |引言

腦動靜脈畸形(bAVMs)是一種容易破裂的異常血管，尤其是在年輕的成年人中會導(dǎo)致危及生命的顱內(nèi)出血(ICH)和長期殘疾。約45%的腦動靜脈畸形(bAVMs)病人會出現(xiàn)出血。然而，高達88%的腦動靜脈畸形(bAVMs)患者沒有癥狀。目前，還沒有具體和安全的藥物治療可用來預(yù)防腦動靜脈畸形(bAVMs)出血。在縱向研究中，出血的危險因素并不一致，主要是因為樣本規(guī)模小或病例的選擇性偏倚。由于出血帶來的風(fēng)險從0.9%到34.3%差異很大，根據(jù)患者所攜帶的重疊危險因素的數(shù)量不同，危險因素的持續(xù)識別很重要。此外,未破裂腦動靜脈畸形(bAVMs)的隨機試驗結(jié)果(ARUBA)顯示相比接受任何干預(yù)治療的患者，隨機分入保守治療組的未破裂的腦動靜脈畸形(bAVMs)患者的卒中和死亡率較低。因此，有一個迫切需要確定的危險因素，以分層會從治療中獲益最多的患者。

被切除的腦動靜脈畸形(bAVMs)組織的分子特征提供了血管生成和炎性通路參與的證據(jù)，但是對致病途徑和疾病進展的決定性因素的全面理解情況仍然模糊。最近的研究顯示血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)升高或者血管壁的改變，例如周細胞（pericytes）的丟失，也可能會導(dǎo)致腦動靜脈畸形(bAVMs)發(fā)生破裂。通過動-靜脈分流的異常高血流量也被認為會促進動靜脈畸形(bAVMs)的破裂。

本綜述將討論VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的作用、參與血管完整性的信號通路以及腦動靜脈畸形(bAVMs)出血的血流動力學(xué)的改變。我們還會討論目前的治療選項，以及未來特定的藥物治療的潛在的發(fā)展方向(圖1)。

圖1.腦動靜脈畸形（ brain AVM）出血的危險因素。腦動靜脈畸形（AVMs）血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高，壁細胞覆蓋率降低，血流動力學(xué)改變。所有這些都會增加腦動靜脈畸形的出血（brain AVM hemohhrage）的風(fēng)險。血流動力學(xué)的改變（alterntion of hemodynamics），包括高血流量(high flow)、壁剪切應(yīng)力(wall shear stress)的增加、靜脈壓（venous hypertension,VH）的升高也可引起炎性反應(yīng)（inflammation）、血腦屏障（BBB）滲漏(impairment of BBB integrity)、VEGF水平升高，進一步增加出血的風(fēng)險。沙利度胺（thalidomide）和來那度胺（lenalidomide）治療增加的內(nèi)皮細胞（EC ）血小板源生生長因子亞基B(PDGFB)的產(chǎn)生和周細胞的募集(pericyte recuritment)。血小板源生生長因子亞基B（Pdgfb）過表達(overexpression)可能是改善血腦屏障完整性的另一種治療策略。貝伐單抗(bevacizumab)治療和靜脈注射表達VEGF受體1胞外結(jié)構(gòu)域的AAV sFLT1載體（vectors）可阻斷過多的VEGF(血管內(nèi)皮生長因子），抑制腦動靜脈畸形（bAVM）的形成和進展。

2 |通過損害血腦屏障(BBB)的完整性，血管內(nèi)皮生長因子水平升高惡化腦動靜脈畸形出血

在哺乳動物中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族包括5個成員:VEGF‐A，胎盤生長因子(PGF)、VEGF - B、VEGF - C、VEGF - D。本文討論的VEGF是VEGF‐A。

血管內(nèi)皮生長因子在血管重構(gòu)和血管生成（vascular remodeling and angiogenesis）中起著至關(guān)重要的作用。VEGF受體1 (VEGFR‐1)和VEGF受體2 (VEGFR‐2)是介導(dǎo)VEGF血管生成功能的兩個主要受體。VEGFR‐2信號的下游參與者包括(a) Ras/Raf/MEK， (b) PI3K‐AKT/PKB，和(c) p38/MAPK‐HSP27通路。通過VEGFR‐2傳遞的信號，VEGF通過下調(diào)緊密連接蛋白1（zonula occludens‐1）和肌動蛋白細胞骨架的解體（disorganization of the actin cytoskeleton）破壞內(nèi)皮細胞的緊密連接，在缺血狀態(tài)下增加血管通透性。緊密連接蛋白（Tight junction proteins），例如，閉合蛋白（occludin）和緊密連接蛋白-5抗體（claudin‐5），當(dāng)VEGF水平與血腦屏障被破壞相關(guān)時也會下調(diào)。

2.1 血管內(nèi)皮生長因子在腦動靜脈畸形出血中的作用

腦動靜脈畸形（AVM）是一種罕見但重要的年輕成年人神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的來源。 手術(shù)切除腦動靜脈畸形標本的VEGF水平和內(nèi)皮細胞(ECs)中VEGF受體的表達的異常升高已被報道。動物模型顯示，VEGF會可能導(dǎo)致有出血傾向。高VEGF水平與血腦屏障（BBB）和腦動靜脈畸形（bAVM）出血的滲透性增加有關(guān)。

在VEGF、血管生成素‐1（angiopoietin‐1）和血管生成素‐2（angiopoietin‐2）的表達不平衡，在異常血管重構(gòu)(remodeling)，導(dǎo)致腦動靜脈畸形（bAVM）血管壁結(jié)構(gòu)受損中起著作用。我們最近證明在小鼠腦動靜脈畸形（bAVM）模型中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高與腦動靜脈畸形（bAVM）出血之間有直接聯(lián)系。

此外，有研究表明腦動靜脈畸形（bAVM）病人血漿VEGF水平升高。相反，通過在畸形血管巢（nidus）內(nèi)和周圍的循環(huán)VEGF匯集，和由于負反饋環(huán)引起伴隨的全身性VEGF分泌的損耗，顯示腦動靜脈畸形（bAVM）病人的血清VEGF水平降低。

2.2|血管內(nèi)皮生長因子與血流動力學(xué)改變的相互作用

人腦動靜脈畸形（bAVMs）的異常血管暴露于不同程度的管腔內(nèi)血流和靜脈高壓(VH)的增加。Lawton等最早提出，靜脈高壓（VH）與血管生成活性（angiogenic activity）呈顯著正相關(guān)。也有顯示，靜脈高壓（VH）上調(diào)VEGF和低氧誘導(dǎo)因子1‐α（hypoxia‐inducible factor 1‐alpha，HIF‐1α）的表達。分別在人AVM標本和大鼠VH模型檢測到核因子E2相關(guān)因子2 (nuclear factor erythroid 2‐related factor 2，Nrf2)的上調(diào)及其下游目標低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF‐1α）和VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）。核因子E2相關(guān)因子2 （Nrf2）,是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)抗氧化基因和影響血管生成。因此，Nrf2與VEGF相互作用，可能參與在腦動靜脈畸形（bAVM）發(fā)病機制中靜脈高壓（VH）所誘導(dǎo)的血管生成。

最近，我們報道患有腦動靜脈畸形（bAVM）的小鼠產(chǎn)生靜脈高壓（VH）造成腦動靜脈畸形（bAVM）病灶嚴重出血，死亡率高。因此，靜脈高壓（VH）誘導(dǎo)的VEGF升高，可能是產(chǎn)生腦動靜脈畸形（bAVM）出血的原因的其中之一。

2.3 |對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抑制

在胚胎發(fā)育過程中，腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達升高，而在成人大腦中腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的表達會減低。在成年小鼠中，VEGF刺激是誘導(dǎo)腦動靜脈畸形（bAVM）形成的必要條件。在以毛細血管擴張以及多個器官的動靜脈畸形（AVMs）為特征的常染色體‐顯性疾病，遺傳性出血性毛細血管擴張癥2 (HHT2)，的動物模型中，VEGF有中和阻止AVM以及使AVM正?；?/span>（neutralization prevented and normalized）的作用。貝伐單抗(一種抗人VEGF抗體)治療能抑制腦動靜脈畸形（bAVM）的形成和進展。此外，靜脈注射表達sFLT1的腺相關(guān)病毒載體（adeno‐associated viral vector expressing sFLT1）（VEGF受體1細胞外結(jié)構(gòu)域[the extracellular domain of VEGF receptor 1])，會削弱小鼠的腦動靜脈畸形（bAVMs）表型的嚴重程度。

這些數(shù)據(jù)表明VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）在腦動靜脈畸形（bAVMs）出血中起著至關(guān)重要的作用，可以作為治療目標。

3 |血小板T源性生長因子B (PDG FB)信號通路和周細胞在腦動靜脈畸形出血中的作用

腦部的內(nèi)皮細胞(ECs)在血管腔內(nèi)形成一層細胞厚的內(nèi)層。相鄰細胞通過包括閉合蛋白（claudins）、咬合蛋白（occludins）和血管內(nèi)皮鈣粘蛋白（vascular endothelial cadherin）等緊密的和粘附的連接蛋白緊密連接，并形成血腦屏障（BBB）。這個內(nèi)皮細胞(ECs)的屏障從腦部排除（exclude）如循環(huán)血液細胞（circulating bloodborne cells）或血漿蛋白等大的，非親脂的分子(> 40da)，除非存在特定的轉(zhuǎn)運蛋白。雖然內(nèi)皮細胞(ECs)是血腦屏障的解剖部位，但許多血管壁的結(jié)構(gòu)完整性來自細胞外基質(zhì)和其他周圍細胞-如血管平滑肌細胞或周細胞。內(nèi)皮細胞(ECs)嵌入血管基底（embedded within a vascular basement），并作為一個包含層粘連蛋白（laminins）、纖維連接蛋白（ fibronectins）、膠原蛋白（collagens）和肝素硫酸蛋白聚糖（heparin sulfate proteoglycans）的重要的結(jié)構(gòu)支架。有報道，例如,基底膜聚糖（perlecan），或如整合素（integrins）等黏附分子（adhesion molecules）的基底膜的差異表達（Differential expression of basement membranes），負責(zé)將血管細胞錨定在基底膜上，并與動靜脈畸形（AVM）的形成和破裂有關(guān)。

壁細胞(血管平滑肌細胞和周細胞)的特性取決于沿動脈-靜脈軸的位置。在較大的動脈中，血管平滑肌細胞形成同心圓環(huán)。當(dāng)它們分支到遠端小動脈時，血管平滑肌細胞變得越來越少，不再形成同心圓環(huán)。在毛細血管中，血管平滑肌細胞被周細胞所取代，成為血管壁的主細胞成分，它延伸的手指狀細胞過程覆蓋了很多的內(nèi)皮細胞(ECs)。壁細胞間的相互響應(yīng)（crosstalk）促進內(nèi)皮細胞（EC）的屏障特性。壁細胞同時表達收縮蛋白（contractile proteins）和細胞外基質(zhì)蛋白（proteins of the extracellular matrix），這些蛋白有助于調(diào)節(jié)血管直徑。血管平滑肌細胞和周細胞的丟失與擴張（ectasia）、動脈瘤形成，動脈和毛細血管分別破裂或滲漏有關(guān)。

3.1 血小板源性生長因子亞基B（PDGFB）/ 血小板源性生長因子受體β(PDGFRβ)信號通路

內(nèi)皮（EC）壁細胞相互相應(yīng)（croostalk）的一個重要途徑是血小板源性生長因子亞基B(PDGFB) / 血小板源性生長因子受體β（PDGFRβ）通路。血小板源性生長因子亞基B(PDGFB)是從內(nèi)皮細胞分泌的作為二硫化物關(guān)聯(lián)的二聚體，并作為靜電相互作用的結(jié)果保留在細胞外基質(zhì)中。這造成PDGF‐BB的陡峭的血管周圍濃度梯度，顯示對壁細胞的募集(包括遷移、附著和增殖)至關(guān)重要。周細胞和血管平滑肌細胞表達PDGFRβ-一種酪氨酸激酶受體。PDGF-BB綁定PDGFRβ觸發(fā)受體二聚作用,自身磷酸化,并激活多個下游信號傳導(dǎo)通路-包括多個Src同源性2結(jié)合蛋白,GT酶激活蛋白,SH2酪氨酸磷酸酶,和磷脂酶Cγ0。Pdgfb 或PDGFRβ刪除或基因操作導(dǎo)致缺乏血管平滑肌細胞和周細胞。周細胞或血管平滑減少肌的的一個常見的后果,是血腦屏障（BBB）的破壞，循環(huán)血漿蛋白滲漏到大腦和出血,和嚙齒動物Pdgfb或Pdgfrβ純合子缺失導(dǎo)致由于普遍出血而在子宮內(nèi)死亡。

3.2 在腦動靜脈畸形（bAVM）發(fā)病機制中的血腦屏障（BBB）完整性與壁細胞募集

在在嚙齒動物模型和病人的腦動靜脈畸形（bAVMs）中，有描述存在PGDF B和PDGFRβ的異常表達。最近的研究表明，人和小鼠的腦動靜脈畸形（bAVMs）血管壁細胞覆蓋率均低于正常的腦血管壁細胞覆蓋率，提示腦動靜脈畸形（bAVMs）存在異常的血管重構(gòu)。周細胞數(shù)目與明顯的癥狀性出血或臨床隱匿性微出血程度呈負相關(guān)。然而，血管平滑肌細胞尚未在人類動靜脈畸形（AVMs）中得到充分的表征，而其它已被描述的異常的功能結(jié)果——如細胞骨架和收縮蛋白——仍然不清楚。

盡管存在這些不確定性，但血管平滑肌細胞和周細胞仍是通過對PDGFB的藥理學(xué)操作的新興治療靶點。大約5% - 23%的遺傳性毛細血管擴張癥(HHT）患者出現(xiàn)腦血管畸形，包括動靜脈畸形（AVMs）。在遺傳性毛細血管擴張癥(HHT）患者中，沙利度胺（thalidomide）治療被證明可以減少鼻衄。內(nèi)皮細胞（EC） PDGFB產(chǎn)生的增加和周細胞募集的增強被證明在Eng+/?嚙齒動物中發(fā)揮沙利度胺的血管穩(wěn)定作用。最近，沙利度胺或其毒性較低的類似物——利那度胺（lenalidomide）——被證明可以增加小鼠腦動靜脈畸形周細胞和血管平滑肌細胞的募集。壁募集增強與血管發(fā)育不良和出血的減少有關(guān)。機械學(xué)實驗證實，這種效應(yīng)是內(nèi)皮細胞（EC） Pdgfb表達增加的結(jié)果。Pdgfb的過表達概括了沙利度胺的治療作用。這些研究首次為血管平滑肌和周細胞可能成為腦動靜脈畸形新的治療靶點提供了主要例證（proof‐of‐principle evidence）。這些結(jié)果是否可以轉(zhuǎn)化到人類患者以穩(wěn)定腦動靜脈畸形仍有待觀察。

4.血流動力學(xué)改變加重腦動靜脈畸形出血

在功能層面上，動靜脈畸形（AVM）是一個血管集合，相比周圍血管系統(tǒng)，在單位體積的血液傳輸中不成比例的更高。這一現(xiàn)象對于理解動靜脈畸形（AVMs）的病理生理學(xué)很重要，因為這些非生理的血流動力學(xué)表現(xiàn)的力量可以影響血管壁的分子和結(jié)構(gòu)組成。我們以壓力、速度和構(gòu)成(如層流或湍流)的規(guī)模大小(dimensions)來描述血流，作為時間、幾何結(jié)構(gòu)和表面積的函數(shù)。收集研究這些指標，也就是為了計算流體動力學(xué)(CFD)，是廣泛而復(fù)雜的。當(dāng)應(yīng)用相對簡單的生物模型(如流式小室[flow chamber)時，細胞生物學(xué)和血液動力學(xué)之間有意義的關(guān)系就得以具體化，然而，腦動靜脈畸形的研究被認為姚復(fù)雜得多，也有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。

4.1 腦動靜脈畸形的血液動力學(xué)

討論流體動力學(xué)在動靜脈畸形（AVMs）中的作用的一個關(guān)鍵方面是了解其作為疾病自然史或治療干預(yù)的一部分與卒中風(fēng)險的相關(guān)性。目前，由于一系列臨床和血管結(jié)構(gòu)（angioarchitectural）危險因素的不一致性，還沒有可靠的方法來預(yù)測與AVM相關(guān)的顱內(nèi)出血（ICH）。更多的流量指標可能會提高對高?；颊叩淖R別。另外，我們也會遇到治療后顱內(nèi)出血（ICH）的不確定性，如顯微外科手術(shù)、栓塞或伽瑪?shù)吨委熀蟆ｏ@示干預(yù)前的血流參數(shù)可升高治療后的風(fēng)險，這有助于指導(dǎo)患者選擇替代治療和/或不同的術(shù)后管理。對這兩種臨床情況的研究都采用了血流動力學(xué)指標來幫助解釋這種出血的發(fā)作，并取得了不同程度的成功。

4.2腦出血流量

除了動脈瘤相關(guān)的蛛網(wǎng)膜下腔出血外，與動靜脈畸形相關(guān)的顱內(nèi)出血（ICH）的確切血管位置尚不清楚。對于潛在的位置有不同的證據(jù)，可能在動脈、畸形血管巢（nidal）和/或靜脈位置。準確地知道哪個血管分段（compartment）處于危險狀態(tài)將有助于定位流體動力學(xué)。即使在缺乏這種明確性的情況下，關(guān)于血流動力學(xué)如何影響顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險已經(jīng)有很多了解。已有許多研究描述伴有或不伴有破裂的動脈瘤內(nèi)流體動力學(xué)的表征。然而，這些研究在界定流體動力學(xué)參數(shù)導(dǎo)致動脈瘤破裂的原因和方向上并不一致。許多研究小組都關(guān)注血管壁剪切應(yīng)力及其與動脈瘤壁炎性的關(guān)系。然而，很少有縱向研究詳細說明這個問題且小組之間對如何產(chǎn)生這樣的CFD值缺乏一致性。有證據(jù)表明，高流量動脈比那些在解剖學(xué)上匹配的低流量血管更容易形成動脈瘤。例如，Shakur等使用基于MRA的血流方法，發(fā)現(xiàn)載有動脈瘤的動靜脈畸形（AVM）傳入動脈的血流速度和相對血管壁剪切應(yīng)力高于未載有動脈瘤的動靜脈畸形（AVM）傳入動脈的血流速度和相對血管壁剪切應(yīng)力。然而，血流動力學(xué)參數(shù)如何可以預(yù)測與動靜脈畸形（AVM）相關(guān)的動脈瘤可能在何時何地形成的信息仍然有限。最終，15% ~ 50%的動靜脈畸形載有動脈瘤。存在動脈瘤是否是顱內(nèi)出血（ICH）的危險因素還存在爭議。因此，在評估血流動力學(xué)在動靜脈畸形（AVM）自然史中的作用時，更多的精力放在了它與畸形血管巢的關(guān)系上，而不是任何特定的畸形血管巢前（prenidal）的動脈段。

動靜脈分流是一種病理現(xiàn)象，不僅因為它減少甚至消除了血氣、營養(yǎng)物質(zhì)和廢物產(chǎn)生組織床所需的的生理交換，而且它還使靜脈暴露于超生理性壓力之下。大腦的靜脈是薄壁的、無瓣膜的血管，用于被動地將血液回流到心肺循環(huán)。在動靜脈分流的背景下，靜脈壁會隨著壓力的增加而變厚。隨著時間的推移，這種新生內(nèi)膜的增生可導(dǎo)致靜脈狹窄和/或閉塞，這在外科透析動靜脈瘺患者和動靜脈畸形（AVM）患者中很常見?；谶@一理論基礎(chǔ)，許多研究小組因此研究流向畸形血管巢（nidus）的血流參數(shù)，以確定顱內(nèi)出血（ICH）和其他臨床和治療結(jié)果的關(guān)系。支持這一理論的，即使前后有矛盾，來自一個觀察，較小的動靜脈畸形（AVMs）伴有單一和/或狹窄的引流靜脈更有可能有出血的臨床表現(xiàn)。

4.3血流評估方法

從技術(shù)上講，在過去的40年里，獲取這樣的學(xué)科信息是很困難的。血流的定性評估是有幫助的，盡管這些測量的重復(fù)性和細微差別很差。對于定量方法，最初使用的是放射性示蹤劑和經(jīng)顱超聲，使用MR變得更加普遍。MR是一種非常靈敏、準確和全面的工具，可以用來獲取供血動脈和引流靜脈的流量指標。關(guān)于MR在分析血流動力學(xué)在腦動靜脈畸形出血中的作用方面存在的矛盾，目前的研究較少。例如，Illies等在72例接受4D MRA的患者中發(fā)現(xiàn)，除了通過時間（transmit time）增加2.4秒(95% CI, 1.2‐3.6秒，P < 0.001)之外，先前的動靜脈畸形（AVM ）顱內(nèi)出血（ICH）危險因素與血流動力學(xué)指標之間沒有關(guān)聯(lián)。同樣，Shakur等使用定量MRA，注意到動脈傳入搏動指數(shù)或阻力指數(shù)與過去的血管結(jié)構(gòu)性顱內(nèi)出血（ICH）危險因素之間沒有關(guān)系。相反，Raoult等，使用4D MRA發(fā)現(xiàn)出血性患者的引流-靜脈-動脈-供血-達峰時間比值比非出血性患者明顯低(1.50 相比 2.1;P = 0.001)，Todaka 等在平均引流靜脈數(shù)上(1.50 相比 2.3;P = 0.006)，和供血動脈平均通過時間(MTT) (1.10 vs 1.62;P = 0.03)有顯著性差異。還有其他研究系列進一步支持基于MR的血流指標有助于或不有助于預(yù)測顱內(nèi)出血（ICH）事件兩者的定位。

盡管有這些努力，基于MR‐的方法更加復(fù)雜，需要專家在MR掃描期間聚焦感興趣的區(qū)域，并在導(dǎo)管血管造影期間提供實時反饋。在血管內(nèi)治療的背景下，血管造影總是提供最敏感和最具體的血管解剖和血流信息，盡管定量這種血流的努力是有限的。Norris等使用數(shù)字減影血管造影(DSA)測量31例腦動靜脈畸形（bAVM）患者的動脈‐達峰時間和畸形血管巢（nidal） 平均通過時間（MTT），發(fā)現(xiàn)達峰時間(TTP)延長與平均通過時間（MTT）縮短且有出血表現(xiàn)之間存在關(guān)聯(lián)。這與上述基于MR的一些研究一致，這些研究表明上游抵抗性性、畸形血管巢（nidal）和/或靜脈增加是顱內(nèi)出血（ICH）的危險因素。最近，研究小組使用了參數(shù)化彩色編碼技術(shù)，該技術(shù)可以即刻將二維X射線血管成像轉(zhuǎn)換為彩色映射圖像，其中時間維度是彩色編碼的。這項技術(shù)的力量在于它對操作者來說是簡單和即時性的。輸出從而產(chǎn)生時間-對比度密度曲線，然后可以直觀地檢查和量化。例如，Chen等指出，臨床隱匿性畸形血管巢（nidal）微出血患者的畸形血管巢平均通過時間（MTT） 較短。這些研究中有一些是有益的，因為它與確定畸形血管巢內(nèi)血流相關(guān)，對任何給定的畸形血管巢（nidal），考慮到他們復(fù)雜的解剖血，管內(nèi)詳細的血流動力學(xué)測量可能是困難的。這項技術(shù)的局限性在于，它是對移動敏感的，感興趣的血管可能重疊其他血管解剖降低信號清晰度。最重要的是，它不像MR提供血流測量。有證據(jù)表明，這一測量措施的方式是一致的;例如，Brunozzi等和Shakur等報道了基于MR‐血流分析和基于DSA‐對比時間密度曲線之間的相關(guān)性，前者也指出在靜脈通過時間減少的患者中出現(xiàn)顱內(nèi)出血更為常見，而后者平均通過時間（MTT）和癲癇發(fā)作減少。這些研究很有前景，最近的工作已經(jīng)把這項技術(shù)擴展到3D數(shù)據(jù)集和治療評估。除了一般的腦動靜脈畸形血流動力學(xué)和自然史外，還需要做更多的工作來驗證參數(shù)化顏色編碼方法。

5目前的治療方法和未來的方向/發(fā)展展望

盡管近年來在腦動靜脈畸形的分子生物學(xué)方面取得了進展，但目前還沒有成熟的藥物治療方法。可用的治療選項包括觀察、手術(shù)切除、血管內(nèi)栓塞、立體定向放射外科治療或兩者結(jié)合。表1總結(jié)了這些治療方法的優(yōu)缺點。最近完成的兩項隨機臨床試驗或前瞻性登記注冊顯示，治療的風(fēng)險可能超過未來出血的風(fēng)險，觀察更為有利。ARUBA是一項隨機試驗，目的是比較被分配接受單純保守處理或干預(yù)性治療的醫(yī)療處理的未破裂患者的腦動靜脈畸形（bAVM）患者的死亡風(fēng)險和癥狀性卒中。，這些從ARUBA試驗獲得的數(shù)據(jù)表明，單純的保守處理在預(yù)防未破裂腦動靜脈畸形患者死亡或卒中方面優(yōu)于干預(yù)性治療的醫(yī)療處理。蘇格蘭顱內(nèi)血管畸形調(diào)查(SAIVM)比較保守治療與未破裂的腦動靜脈畸形（bAVM）干預(yù)的長期結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，在16歲或16歲以上的患者中，與干預(yù)性治療相比，保守治療與長達12年的臨床效果更好相關(guān)。許多醫(yī)院自此已經(jīng)報告出色的治療的安全性。最佳治療方法仍有爭議。

表1.目前腦動靜脈畸形治療的優(yōu)缺點。

5.1神經(jīng)外科方法

對于位于大腦表面附近或易于通過開顱神經(jīng)外科方法獲得的腦動靜脈畸形（AVMs），外科手術(shù)具有最高的完全治愈率和可接受的安全性。腦動靜脈畸形的手術(shù)方法的細微差別在其他文章中已得到綜述。通過分級評估來確定適合外科手術(shù)的候選資格，如Spetzler‐Martin和Lawton‐Young補充評分。這些分級系統(tǒng)要考慮到畸形血管巢（nidus）的大小或形態(tài)、靜脈引流的模式、病灶的位置，以及該位置是否行使雄辯的重要大腦功能、年齡和破裂狀態(tài)。綜合評分≤6分通常被認為具有有利于手術(shù)的風(fēng)險效益，而那些評分≥7分的通常適用于其他的治療。

5.2立體定向放射外科治療

立體定向放射治療是另一種較少侵襲性的治療策略，其針對性放射誘導(dǎo)血管損傷，并逐漸導(dǎo)致動靜脈畸形（AVM）閉塞。放療導(dǎo)致內(nèi)皮細胞變性和血管平滑肌增生，從而閉塞或壓迫血管腔。也能在三個月內(nèi)減少循環(huán)水平包括VEGF、TGFβ,血管生成素2,基本成纖維細胞生長因子在內(nèi)的多個促血管生成因素。然而，放射治療需要數(shù)年的時間才能產(chǎn)生效果，在此期間可能會發(fā)生出血，而且放射治療還會影響鄰近的大腦，導(dǎo)致非特異性放射治療引起的改變，或很少發(fā)生的放射治療引起的惡性腫瘤或其他血管畸形，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

5.3血管內(nèi)栓塞治療

血管內(nèi)栓塞術(shù)是一種替代治療方法，但在很大程度上被用作術(shù)前輔助治療，以減少顯微外科手術(shù)的風(fēng)險。支持使用動靜脈畸形（bAVMs）栓塞的證據(jù)，無論是作為主要治療或輔助治療，是有限的和有爭議的。由于bAVMs的稀缺性和異質(zhì)性，以及栓塞技術(shù)和材料的差異，很難對其在治療中的作用進行正式研究。盡管如此，有個別和集體的系列，為如何最好地使用栓塞提供指導(dǎo)。在最常見的情況下，栓塞是在顯微外科手術(shù)之前進行的，有幾個系列研究注意到與符號手術(shù)切除分級的病灶相比，手術(shù)前栓塞在減少失血方面的影響。然而，最近Donzelli等注意到不存在這種效果，他們的分析中還包括手術(shù)時間和使用微型夾（microclips）作為手術(shù)復(fù)雜性的代表性變量。值得注意的是，大多數(shù)栓塞是用n‐氰基丙烯酸丁酯(nBCA)進行的，有證據(jù)表明乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)可能是一種更為有效的能穿透畸形血管巢的材料，這可能反過來影響結(jié)果。

栓塞的替代策略包括對獨立的高風(fēng)險特點(如動脈瘤)進行針對性栓塞。Alexander等證明，與未接受栓塞治療的匹配患者相比，栓塞畸形血管巢或畸形血管巢周圍的動脈瘤性AVM出血部位可在初次出血后的第一年內(nèi)減少再出血。其他人也提倡這樣的做法。因為與試圖治愈栓塞相關(guān)經(jīng)動脈或經(jīng)靜脈的方法,獲得的一小規(guī)模系列研究注意到單獨使用栓塞治療腦動靜脈畸形（bAVMs）的血管造影治愈率高,盡管許多這些研究系列注意到有更高的與顯微外科相比，臨床并發(fā)癥發(fā)生率，臨床結(jié)果或長期隨訪數(shù)據(jù)有限。最后，由于在放射外科實踐中使用輔助栓塞治療，有證據(jù)表明，相比接受放射外科治療的非栓塞性病灶，閉塞率降低。

5.4未來發(fā)展

如上所述，目前還沒有針對腦動靜脈畸形(bAVMs)的藥物治療，盡管隨著對這些病變及其各種遺傳亞群的分子認識的擴展，治療可能是可行的。貝伐單抗（bevacizumab）、絲裂原激活蛋白激酶酶(MEK)抑制劑(mitogen‐activated protein kinase enzyme[MEK] inhibitors)、雷帕霉素(rapamycin)和沙利度胺(thalidomide)的使用都已用于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)動靜脈畸形（AVMs）患者，其療效各不相同。例如，抗VEGF單克隆抗體、貝伐單抗，已被用于治療與遺傳性毛細血管擴張癥（HHT）相關(guān)的動靜脈畸形（AVMs） 和與放射相關(guān)損傷?？寡苌伤幬锶?/span>沙利度胺也被用于減少HHT患者和GI綜合征患者的動靜脈畸形（AVMs）出血。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)RAS/MAPK和PI3K/mTOR通路，在動靜脈畸形（AVMs）發(fā)病機制中參與調(diào)控血管生長和組織。已有研究表明，將MEK抑制劑傳遞到動靜脈畸形（AVM）內(nèi)皮細胞（ECs）可能導(dǎo)致ERK活性降低，血管異常減少，而雷帕霉素，mTOR抑制劑給藥，對包括AVMs在內(nèi)的各種血管異?；颊唢@示出積極的作用。 

由于最具破壞性的腦動靜脈畸形（bAVM）的癥狀是顱內(nèi)出血（ICH），與旨在縮小異常腫瘤組織的癌癥相關(guān)化療不同，腦動靜脈畸形（bAVM）的治療理念應(yīng)該是穩(wěn)定血管組織，從而降低自發(fā)性顱內(nèi)出血（ICH）的風(fēng)險。因此，所有上述途徑和藥物可能用于制定策略，以減少腦動靜脈畸形的大小或出血。