1/3非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在完成治愈性治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而且多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，90%發(fā)生在5年內(nèi)。因此現(xiàn)有理論認(rèn)為，通過(guò)3~5年的CEA和影像學(xué)檢查的強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪，可更早地發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀復(fù)發(fā)，無(wú)癥狀復(fù)發(fā)更有可能進(jìn)行根治性手術(shù)治療，因此強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪可能會(huì)使總生存獲益。然而數(shù)據(jù)真的支持這一理論嗎？

自20世紀(jì)80年代開(kāi)始，已有超過(guò)15項(xiàng)關(guān)于低強(qiáng)度和強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪的研究，多項(xiàng)meta分析顯示強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪與總生存獲益相關(guān)，絕對(duì)生存獲益9%~13%。然而這些研究太古老且跨越20年，此期間大腸癌治療方案已發(fā)生巨大變化，納入的研究對(duì)象完全不同，因此很難進(jìn)行研究間的比較。而且研究中的監(jiān)測(cè)隨訪策略并未標(biāo)準(zhǔn)化，某些研究中的所謂低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪在其他研究中被視為強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪，反之亦然。而且目前治療前的分期和影像學(xué)檢查手段已有了巨大的進(jìn)步，那些在以前研究中的監(jiān)測(cè)隨訪階段發(fā)現(xiàn)的所謂復(fù)發(fā)，有許多其實(shí)是最初診斷中未被確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性疾病。2007年的一項(xiàng)Cochrane分析顯示，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪與總生存獲益相關(guān)，但該分析2016年更新時(shí)納入最新研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪沒(méi)有任何生存獲益。

以下將著重討論4項(xiàng)有關(guān)監(jiān)測(cè)隨訪策略的研究，其中3項(xiàng)是隨機(jī)對(duì)照研究，一項(xiàng)是回顧性隊(duì)列研究，4項(xiàng)研究總計(jì)納入超過(guò)13000名術(shù)后的結(jié)直腸癌患者。

第一項(xiàng) FACS研究，以3~5年CEA和CT隨訪監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)，2014年結(jié)果發(fā)表于JAMA。這是一項(xiàng)2×2隨機(jī)對(duì)照研究，2003~2009年間招募超過(guò)1200名患者，隨訪至2012年。患者來(lái)自英國(guó)39個(gè)醫(yī)學(xué)中心，各中心可為復(fù)發(fā)者提供手術(shù)治療，入組的Ⅰ~Ⅲ期結(jié)直腸癌患者須完成治愈性治療，手術(shù)切緣陰性，肝臟CT或MRI和胸部CT證實(shí)無(wú)殘留疾病，術(shù)后CEA≤10 ug/L，患有遺傳性大腸癌者不符合入組要求。患者隨機(jī)分入4組，其中3組定義為強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪，第一組CEA隨訪5年，可在12~18個(gè)月時(shí)胸腹盆腔CT一次；第二組只進(jìn)行胸腹盆腔CT檢查；第三組結(jié)合CEA和胸腹盆腔CT檢查，隨訪5年；第四組為低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪，12~18個(gè)月時(shí)胸腹盆腔CT一次。

研究主要終點(diǎn)是治愈性手術(shù)后至少隨訪5年的復(fù)發(fā)情況，次要終點(diǎn)是總死亡率、結(jié)直腸癌特異性死亡率和檢測(cè)到復(fù)發(fā)的時(shí)間。結(jié)果顯示，16%復(fù)發(fā)，2/3通過(guò)定期監(jiān)測(cè)隨訪發(fā)現(xiàn)，1/3發(fā)生于二次監(jiān)測(cè)隨訪之間，源于患者出現(xiàn)癥狀。監(jiān)測(cè)隨訪強(qiáng)度對(duì)檢測(cè)到復(fù)發(fā)的時(shí)間無(wú)顯著影響；6%復(fù)發(fā)患者接受了治愈性手術(shù)治療，單獨(dú)CEA、單獨(dú)CT或CEA和CT聯(lián)合的強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪組患者手術(shù)切除機(jī)會(huì)增加4.3%~5.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CEA和CT聯(lián)合隨訪組并不優(yōu)于單獨(dú)CEA或單獨(dú)CT隨訪組；監(jiān)測(cè)隨訪強(qiáng)度并不影響總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率。

2017年發(fā)表的GILDA研究是一項(xiàng)隨機(jī)研究，Dukes B2~C期結(jié)直腸癌術(shù)后患者進(jìn)行強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪，結(jié)果于2016年發(fā)表在Annals of Oncology。1998~2006年間，納入超過(guò)1200名來(lái)自意大利、西班牙和美國(guó)41個(gè)中心的患者，患者須完成治愈性治療，入組時(shí)內(nèi)鏡、肝臟超聲、胸片和CEA檢查無(wú)疾病殘留。該研究的監(jiān)測(cè)隨訪方案比較復(fù)雜，患者隨機(jī)分入強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪，結(jié)腸癌低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪方案包括5年常規(guī)檢查和CEA檢查，4年時(shí)接受1次結(jié)腸鏡檢查，4和16個(gè)月時(shí)肝臟超聲檢查；結(jié)腸癌強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪方案在CEA基礎(chǔ)上增加了CBC和CA19-9，每年結(jié)腸鏡、胸片和肝臟超聲檢查；直腸癌的低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪方案是在結(jié)腸癌基礎(chǔ)上增加了4個(gè)月時(shí)的直腸鏡檢查，12和48個(gè)月時(shí)的結(jié)腸鏡檢查，12個(gè)月時(shí)的胸片檢查，8和16個(gè)月時(shí)的肝臟超聲檢查；直腸癌強(qiáng)化監(jiān)測(cè)方案中也納入了CBC和CA19-9，4和8個(gè)月2次直腸鏡檢查，每年結(jié)腸鏡檢查和胸片檢查，肝超聲檢查較頻繁，還增加了腹盆腔CT。

研究主要終點(diǎn)是總生存和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，次要終點(diǎn)是復(fù)發(fā)時(shí)間和無(wú)病生存。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20.4%的患者疾病復(fù)發(fā)，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪患者診斷復(fù)發(fā)提前6個(gè)月，有顯著差異，但復(fù)發(fā)后治愈性手術(shù)概率并無(wú)差別；此外，兩組患者的無(wú)病生存和總生存均無(wú)顯著差異；該研究是唯一將生活質(zhì)量作為研究?jī)?nèi)容，未發(fā)現(xiàn)兩組健康相關(guān)生活質(zhì)量有顯著差異。

2018年JAMA上發(fā)表的Colofal研究，評(píng)估了Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者采取強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪對(duì)總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率的影響。2006~2010年期間招募2500余例患者，隨訪至2015年，患者來(lái)自丹麥、瑞典和烏拉圭24個(gè)醫(yī)學(xué)中心，須完成治愈性手術(shù)治療，通過(guò)鋇灌腸或結(jié)腸鏡檢查、肝臟影像(超聲、CT或MRI)或胸部CT及術(shù)后CEA檢查證實(shí)無(wú)殘留疾病，年齡大于75歲和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）或家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者不能入組。患者隨機(jī)分入強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪組，兩組均接受CEA和胸腹CT檢查，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪組于6、12、18、24和36個(gè)月時(shí)檢查，低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪組僅在12和36個(gè)月時(shí)檢查，如醫(yī)生有要求，患者可接受內(nèi)鏡檢查和指診明確有無(wú)復(fù)發(fā)。

研究的主要終點(diǎn)為5年總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率，次要終點(diǎn)為復(fù)發(fā)率。強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪組的復(fù)發(fā)率分別為21.6%和19.4%，無(wú)顯著差異；兩組的總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率沒(méi)有顯著差異；不同疾病分期的死亡率沒(méi)有差異；接受放療的直腸癌患者的死亡率沒(méi)有差異；無(wú)論治療方案如何，死亡率沒(méi)有差異。

聯(lián)盟工作組研究評(píng)估了結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪強(qiáng)度與發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)間的關(guān)系，2018年結(jié)果發(fā)表在JAMA，這項(xiàng)研究是回顧性隊(duì)列研究，采用美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中2006~2007年接受手術(shù)治療的8542例Ⅰ~Ⅲ期結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)，將每個(gè)患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)合并，包括2012年前的監(jiān)測(cè)隨訪和復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)以及2014年前患者的生命體征。根據(jù)影像學(xué)和CEA評(píng)估數(shù)量與3年內(nèi)預(yù)期數(shù)量比率分為強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪，低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪患者平均每人3年內(nèi)進(jìn)行了1.63次影像檢查和1.63次CEA檢查，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪則為2.87次和 4.31次 。

研究的主要終點(diǎn)是檢測(cè)到復(fù)發(fā)的時(shí)間和累積復(fù)發(fā)檢測(cè)率，次要終點(diǎn)是總生存和復(fù)發(fā)切除率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是影像還是CEA檢查強(qiáng)度均與檢測(cè)到復(fù)發(fā)的時(shí)間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，復(fù)發(fā)包括區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；影像檢查和CEA檢查強(qiáng)度對(duì)累積復(fù)發(fā)檢測(cè)率沒(méi)有顯著影響，結(jié)腸癌或直腸癌對(duì)結(jié)果無(wú)顯著影響；3年或5年時(shí)復(fù)發(fā)患者再手術(shù)的比例無(wú)顯著差異，所有分期患者均如此；5年或7年總生存也不受隨訪強(qiáng)度影響。

如上所述，F(xiàn)ACS研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪患者復(fù)發(fā)手術(shù)切除率提高5%，GILDA研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪患者可提前6個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，但沒(méi)有一項(xiàng)研究證實(shí)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪與總生存獲益相關(guān)。

這些研究有著明顯的局限性。首先，F(xiàn)ACS、Colofal   和聯(lián)盟工作組研究中，復(fù)發(fā)事件發(fā)生率很低，對(duì)總生存差異的檢驗(yàn)效力不足；Guilda研究始于1998年，招募速度慢，因此不能普遍適用于現(xiàn)代結(jié)直腸癌的隨訪；Colofal研究未報(bào)告復(fù)發(fā)后手術(shù)切除數(shù)據(jù)，可能源于患者在不同機(jī)構(gòu)手術(shù)，因此未納入研究；同樣，4項(xiàng)研究中未對(duì)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪和低強(qiáng)度監(jiān)測(cè)隨訪進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，亦幾無(wú)研究報(bào)告復(fù)發(fā)后的侵襲性治療及治療質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

鑒于這些研究結(jié)果的差異以及隨訪數(shù)據(jù)的歷史變化，ASCO、NCCN和ASCRS三大美國(guó)監(jiān)測(cè)隨訪指南并未達(dá)成一致，監(jiān)測(cè)隨訪頻率、持續(xù)時(shí)間和影像檢查模式，尤其是直腸癌患者的檢查均不盡相同，但總體上傾向于強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪。歐洲的ESMO指南在檢查模式、頻率和持續(xù)時(shí)間方面與美國(guó)指南相似，英國(guó)指南的檢測(cè)強(qiáng)度最低，似乎更多將患者偏好納入指南建議中。

究竟該如何監(jiān)測(cè)隨訪結(jié)直腸癌術(shù)后患者呢?多數(shù)人認(rèn)為不應(yīng)放棄監(jiān)測(cè)隨訪，但當(dāng)前一刀切的監(jiān)測(cè)隨訪結(jié)果并不理想，因此需要更好的風(fēng)險(xiǎn)分層策略推進(jìn)監(jiān)測(cè)隨訪的進(jìn)步，很多正在進(jìn)行的研究就是根據(jù)個(gè)體水平的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)量身定制監(jiān)測(cè)隨訪方案。

臨床和病理的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，如腫瘤分化程度或淋巴血管侵犯、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷和手術(shù)切緣可能有一定作用；循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA也可能有預(yù)測(cè)個(gè)體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用；腫瘤生物標(biāo)志物如VEGF、白介素8、CD3和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞、Oncotype DX基因復(fù)發(fā)評(píng)分等，將來(lái)都可能納入監(jiān)測(cè)隨訪策略，但需要進(jìn)一步研究。

總之，結(jié)直腸癌監(jiān)測(cè)隨訪的最佳策略仍不確定。較早的研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)隨訪方案的生存獲益，但有很多局限性，而且與上述4項(xiàng)大型研究的生存結(jié)果相矛盾。一種監(jiān)測(cè)隨訪方法適用所有患者顯然并不理想，需要更多研究按照患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨訪，同時(shí)還要兼顧患者偏好。