原標(biāo)題：《華人教授創(chuàng)新腫瘤免疫放療：I-SABR獲得重大突破》

日前，一位經(jīng)過多次手術(shù)，化療，免疫治療但已經(jīng)惡化的四期肺癌腫瘤患者，經(jīng)過放射外科SABR 同步放療三個(gè)寡轉(zhuǎn)移部位后，加Opdivo(nivolumab)治療(I-SABR) 一年，身上的所有轉(zhuǎn)移灶已全部消失，臨床“治愈”。而這樣的病例在臨床實(shí)踐和課題研究中也越來越多。

MD 安德森癌癥中心終身教授繼2016在Nat Rev Clin Oncol（自然雜志：臨床腫瘤學(xué)）上發(fā)表論文，首創(chuàng)“I-SABR ”名稱（意指免疫治療聯(lián)合SABR），倡導(dǎo)精準(zhǔn)放療打擊加免疫藥物治療的創(chuàng)新策略后，時(shí)隔兩年，重新在Nat Rev Clin Oncol上發(fā)表論文，針對(duì)業(yè)界對(duì)I-SABR 概念的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐的局限，推出了三至五個(gè)病灶的多點(diǎn)放療，甚至對(duì)所有實(shí)體性病灶，分批分期進(jìn)行干預(yù)，擴(kuò)展遠(yuǎn)隔效應(yīng)的抗癌廣譜性的“I-SABR ”2.0升級(jí)版，重新讓這一創(chuàng)新療法獲得了業(yè)界的廣泛認(rèn)可。

2019年5月的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO)上，張教授所在的MD安德森癌癥中心的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了最新的I-SABR 在四期肺癌的隨機(jī)臨床研究的最新進(jìn)展。研究證實(shí)了張教授對(duì)I-SABR 單個(gè)病灶照射的局限性的判斷；同時(shí)，也驗(yàn)證了張教授關(guān)于超高放射劑量（每次7到15 Gy）更有助于激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)的設(shè)想。而多個(gè)病灶靶點(diǎn)的照射逐漸開始在業(yè)界得到重視。

7月11日，張玉蛟教授接獲通知，再次被評(píng)選為美國最佳醫(yī)生。每年的美國最佳醫(yī)生是從五萬多名醫(yī)生中挑選出來，由醫(yī)生同行投票產(chǎn)生的。標(biāo)準(zhǔn)是“如果你自己生病，或者你心愛?的人生病，誰是你的首選？”。

Nature Review重磅：首創(chuàng)“ISABR”名稱與策略

以2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者，MD 安德森免疫系主任James Allison 為代表的腫瘤免疫治療（immunotherapy） 的突飛猛進(jìn)，為開創(chuàng)晚期腫瘤患者的長期生存打響了第一槍！然而，這一槍只打中了百分之二十到三十的患者，絕大多數(shù)病人還是竹籃打水。如何解決腫瘤免疫治療無應(yīng)答這一難題，科學(xué)家們傷透腦筋。

100多年前，兩次榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的居里夫人首次用放射線治療腫瘤。近十五年來，高科技影像和4維計(jì)祘機(jī)設(shè)計(jì)的放射線對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊，開辟了攻克癌癥的一個(gè)嶄新的無創(chuàng)空中導(dǎo)弾斬首行動(dòng)。就在此時(shí)，一個(gè)古老又時(shí)新的概念，放射免疫學(xué)悄然興起。

美國MD 安德森癌癥中心張玉蛟教授的團(tuán)隊(duì)于2015發(fā)表在國際頂尖腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）的研究文章，第一次比較了立體定向放療SABR 或手術(shù)治療早期肺癌，首次提出SABR與手術(shù)結(jié)果相似、甚至在創(chuàng)傷性等方面要優(yōu)于手術(shù)的結(jié)果。

在這個(gè)引發(fā)外科大夫與“手術(shù)一把刀”們“抗議與不滿”的文章中，張教授發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的治療現(xiàn)象：即SABR治療Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌，可獲得照射野內(nèi)≥95％腫瘤局部控制率，在淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率約5-10%）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（15-20%）方面，與手術(shù)治療組的效果相似，盡管SABR沒有照射區(qū)域淋巴結(jié)。與手術(shù)切除并清除淋巴結(jié)相比為何單純病灶SABR治療并沒有增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率？

張玉蛟從文章中的結(jié)果推測，由SABR殺傷的腫瘤細(xì)胞可能成為一個(gè)腫瘤疫苗刺激免疫反應(yīng)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，擁有免疫學(xué)碩士學(xué)位的張玉蛟，認(rèn)為進(jìn)一步提高SABR療效，應(yīng)當(dāng)將免疫治療與SABR（也稱放射外科）結(jié)合，大劑量SABR（>5 Gy）殺傷腫瘤細(xì)胞后釋放的一些物質(zhì)，可更有效地誘導(dǎo)機(jī)體腫瘤特異性免疫，從而殺傷遠(yuǎn)位腫瘤細(xì)胞，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)這一設(shè)想，張?jiān)?016啟動(dòng)了早期肺癌，或單個(gè)復(fù)發(fā)肺癌放射外科SABR 加或者不加Opdivo 的臨床隨機(jī)I-SABR 研究，并在2017年ASCO 年會(huì)做了初期成果匯報(bào)。

這個(gè)放療領(lǐng)域的創(chuàng)新策略——免疫治療（immunotherapy）結(jié)合SABR的研究設(shè)想，近年內(nèi)越來越得到更多研究者的重視。I-SABR 名稱的創(chuàng)立及進(jìn)一步研究方向首先由張教授提出，并于2016年3月發(fā)表于國際著名的自然科學(xué)雜志的子刊《Nature Review Clinical Oncology》雜志（影響因子IF 34) 。

這一理論的主要概念是，免疫殺傷性放射治療，既能殺滅腫瘤，也能同時(shí)釋放腫瘤相關(guān)抗原，這種抗原可以成為腫瘤特異性免疫疫苗，激活機(jī)體的抗癌反應(yīng)；同時(shí)放射治療還能夠改變腫瘤的微環(huán)境，打開免疫殺傷細(xì)胞進(jìn)入腫瘤核心內(nèi)部的通路，使得對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)的“冷腫瘤”變成對(duì)免疫治療有反應(yīng)的“熱腫瘤”。在這種情況下，當(dāng)有外源性的免疫治療，例如免疫檢查點(diǎn)，PD-1、PD-L1或CTLA-4，與之相結(jié)合的時(shí)候，其效應(yīng)事半功倍，從而達(dá)到最佳的殺滅腫瘤、預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的功能。

自該理論發(fā)表以來，已有200多項(xiàng)臨床研究圍繞如何將放射治療和免疫治療有機(jī)結(jié)合起來進(jìn)行探討。然而在這些研究當(dāng)中，超過90%的臨床研究都是寄希望于照射單個(gè)的腫瘤以誘發(fā)有臨床意義的遠(yuǎn)隔效應(yīng)來達(dá)到控制所有腫瘤的目的。但是，在非早期的轉(zhuǎn)移性癌癥中，病灶就不會(huì)是像早期腫瘤的單發(fā)病灶，而常常是多發(fā)的轉(zhuǎn)移性病灶?，F(xiàn)在臨床上所謂的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即放療掉單個(gè)腫塊，加上免疫治療，可能同時(shí)將其他部位的腫瘤消滅掉。

然而，問題也跟著來了。SABR 打擊單個(gè)病灶，依靠遠(yuǎn)隔效應(yīng)去消滅其它病灶能否有足夠的療效達(dá)到長期生存，甚至“治愈”嗎？

 是時(shí)候放棄單點(diǎn)照射誘導(dǎo)免疫遠(yuǎn)隔效應(yīng)了？

“ 遠(yuǎn)隔效應(yīng)”最早由R.H.Mole于1953年提出，2012年來自Memorial Sloan Kettering癌癥中心的一個(gè)黑色素瘤病例報(bào)告引起了對(duì)放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的潛在臨床可擴(kuò)展性的關(guān)注。這是一例患有晚期黑色素瘤的女性病例，在免疫治療進(jìn)展后接受胸部轉(zhuǎn)移病灶的姑息性放療，而其他轉(zhuǎn)移病灶也隨之自然縮小。作者同時(shí)報(bào)道了在接受放療后，外周血中一些免疫生物標(biāo)志物的變化情況，以闡述這種現(xiàn)象是由腫瘤免疫作用所介導(dǎo)的。這激起了之后對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行研究的極大熱情。

已經(jīng)有很多臨床前期研究證實(shí)放療與腫瘤免疫的協(xié)同作用是通過多種通路的影響，總的趨勢是增加免疫活化。簡單的說，放射治療通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，釋放那些隱藏的腫瘤相關(guān)新抗原（TAAs），和釋放具有正向免疫調(diào)節(jié)作用的分子，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別，從而起到活化和動(dòng)員（prime）抗腫瘤免疫的作用。

在全世界95%以上的相關(guān)課題都集中在単病灶照射與免疫治療相結(jié)合的形勢下，張與他的團(tuán)隊(duì)經(jīng)過臨床發(fā)現(xiàn)，這樣的方法產(chǎn)生臨床療效時(shí)有發(fā)生，但并不常見，因此影響了其最后整體的效果。

2018年11月，張教授在Nature Review Clinical Oncology 上發(fā)表文章呼吁“是時(shí)候放棄’聲東擊西’的單病灶放療以誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的策略了”。提出在多發(fā)轉(zhuǎn)移性癌癥應(yīng)該考慮摒除單點(diǎn)照射的方法，并提供了支持這一觀點(diǎn)的的生物學(xué)原理和臨床證據(jù)。提倡探索多個(gè)/所有病變的全面照射（comprehensive radiation），以增加獲得有意義的臨床結(jié)果的可能性。

他認(rèn)為，考慮到人體腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，原發(fā)病灶的基因突變與轉(zhuǎn)移病灶的基因突變并不完全一致，轉(zhuǎn)移病灶中，既有來自其母體原發(fā)病灶的基因突變，又有轉(zhuǎn)移病灶特有的新基因突變。因此依靠照射單一病灶以激發(fā)對(duì)抗所有腫瘤病灶的效應(yīng)，不是最優(yōu)的方法。即便是其他病灶擁有相類似的腫瘤抗原，然而具有免疫活性的殺傷細(xì)胞有可能被腫瘤的微循環(huán)堵在腫瘤的核心內(nèi)部以外，不能夠有效地穿透以殺滅腫瘤細(xì)胞。再就是當(dāng)機(jī)體有大量的腫瘤病灶時(shí)，由于寡不敵眾，免疫細(xì)胞沒辦法有效地控制如此之多的腫瘤病灶。在這種情況下，依靠照射單一病灶，以誘發(fā)有臨床意義的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，這種可能性微乎其微，很難達(dá)到大規(guī)模的有臨床意義的效果。

張?jiān)谖闹惺状翁岢鲈谵D(zhuǎn)移性腫瘤I-SABR 的優(yōu)化方案：如果我們對(duì)多個(gè)病灶進(jìn)行照射，或甚至對(duì)所有的腫瘤病灶進(jìn)行照射，就可能克服上述免疫激活的障礙，從而有效地提供對(duì)所有病灶都有殺傷功能的細(xì)胞，并改變所有病灶的微循環(huán)，減少腫瘤的負(fù)荷。

在此基礎(chǔ)上，張玉蛟教授提出，我們一定要盡早改變依靠照射單個(gè)病灶以期遠(yuǎn)隔效應(yīng)的臨床實(shí)踐，而盡快地開始多個(gè)中心照射，甚至對(duì)所有腫瘤病灶進(jìn)行照射，以最大化的提高I-SABR治療的效果。否則僅依靠單個(gè)病灶照射而未達(dá)到最優(yōu)化的效果，有可能導(dǎo)致I-SABR這個(gè)理論和相應(yīng)策略的夭折。

張?jiān)谖恼轮性敿?xì)分析了現(xiàn)有的支持對(duì)多個(gè)或者全部病灶進(jìn)行廣泛照射的生物學(xué)和臨床證據(jù)，呼吁改變目前大多數(shù)臨床研究中采用對(duì)單個(gè)病灶進(jìn)行照射的實(shí)踐。對(duì)所有病灶進(jìn)行照射，而非只是一個(gè)。對(duì)所有病灶進(jìn)行照射能夠提高動(dòng)員活化抗腫瘤免疫效能的可能性。SABR 斬首多個(gè)病灶，利用放射調(diào)控腫瘤微循環(huán)，加上免疫治療對(duì)微小循環(huán)腫瘤細(xì)胞的地毯式搜索殲滅，這很有可能從戰(zhàn)略上徹底擊潰患者癌癥。使患者從理論上達(dá)到臨床治愈的目的。

該文一出，一石激起千層浪，文章被推上風(fēng)頭浪尖，被列為同期世界上最有影響力的前3%文章。這篇文章等于為200多個(gè)同期正在按照單點(diǎn)照射加免疫的試驗(yàn)組，提供了需要進(jìn)一步優(yōu)化自己的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、目標(biāo)與新的策略。

2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO)上，張教授所在的MD 安德森團(tuán)隊(duì)報(bào)道了I-SABR 在轉(zhuǎn)移性肺癌的隨機(jī)研究，除了證實(shí)了高劑量放療比低劑量放療更有助于激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)外，也揭示單靶點(diǎn)放療限制了I-SABR 的優(yōu)化，從而把多病灶照射的理論推向臨床治療和研究的前沿。如今，放療技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)使多/全部病灶的廣泛照射（comprehensive radiation）成為安全可行的方案，接下來需要解決的問題是，摸索出放療與免疫治療聯(lián)合最佳的組合策略（最佳劑量，分割模式，靶病灶的篩選，序貫還是同步）。

張玉蛟教授關(guān)于I-SABR優(yōu)化的理論和策略，該嶄新觀點(diǎn)將或可徹底改變目前免疫與放療結(jié)合的臨床治療現(xiàn)狀。短短的五年時(shí)間里，I-SABR （我揮劍）不再只是紙上談兵，它已經(jīng)拯救了部分癌癥患者的生命。免疫放療已成為目前解決PD1耐藥以及創(chuàng)新式的治療新方法。