2019年7月13日 訊 /生物谷BIOON/ --幾十年來(lái)，腫瘤被視為惡性、不規(guī)則生長(zhǎng)的組織，其與機(jī)體中正常有序的生理系統(tǒng)存在明顯差別，這種觀點(diǎn)就塑造了科學(xué)家們治療癌癥的方法，如果腫瘤足夠小就能夠有效對(duì)其切除，或用放療方法消滅腫瘤，亦或者是使用精確定向的藥物來(lái)靶向治療癌癥；然而這種觀點(diǎn)一直在不斷變化著，如今科學(xué)家們意識(shí)到，癌癥實(shí)際上是一種全身性的疾病，而腫瘤只是宿主機(jī)體中的一個(gè)組成部分而已。

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到底什么是正常的？

大規(guī)模高通量基因組學(xué)技術(shù)的興起就能幫助研究人員理解癌癥相關(guān)的基因突變，比如從具有相對(duì)較低突變負(fù)擔(dān)的兒童腫瘤到存在數(shù)萬(wàn)個(gè)點(diǎn)突變、缺失、插入或大量突變的先天性轉(zhuǎn)移性癌癥，這些研究發(fā)現(xiàn)有望幫助研究者將癌細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行有效區(qū)分。然而，當(dāng)研究人員對(duì)較小的正常組織進(jìn)行敏感性新一代測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，健康組織實(shí)際上也是由突變的克隆所拼湊而成的，這一發(fā)現(xiàn)或許就會(huì)在較大、均質(zhì)的正常細(xì)胞樣本中被偽裝成所謂的“噪音”，而這些正常的細(xì)胞通常會(huì)作為基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照。

2015年，研究者Inigo Martincorena及其同事研究發(fā)現(xiàn)，正常日光暴露的皮膚細(xì)胞會(huì)存在明顯的遺傳損傷負(fù)擔(dān)，如果在腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)四分之一的損傷，其就被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的基因突變。三年后，同一研究小組發(fā)現(xiàn)，每平方厘米的正常食管組織中含有數(shù)十至數(shù)百個(gè)突變體克隆，而且突變克隆的數(shù)量會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而增加；這些細(xì)胞斑塊中有很大一部分都攜帶有Notch1和p53基因的突變，這通常被認(rèn)為是典型的癌癥驅(qū)動(dòng)突變，與此同時(shí)，研究者George Vassiliou發(fā)現(xiàn)，正常血液實(shí)際上也是攜帶不同突變不同克隆的混合體，而且隨著機(jī)體年齡增長(zhǎng)其會(huì)變得越發(fā)普遍，而且許多突變被認(rèn)為是白血病的誘因。

這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于癌癥診斷和治療具有重要的意義，比如正常組織中驅(qū)動(dòng)癌癥突變的存在往往會(huì)在基于DNA的液體活檢試驗(yàn)中提供假陽(yáng)性的結(jié)果，而且會(huì)誤導(dǎo)臨床中靶向療法的選擇，研究者發(fā)現(xiàn)，Notch1突變?cè)谡Ｊ彻苤幸仍?a >腫瘤中更為普遍，這就表明，某些改變或許具有一定的保護(hù)作用，這就提出了相關(guān)的問(wèn)題，即如何利用特殊的療法來(lái)靶向作用特殊的驅(qū)動(dòng)突變。

這些觀察結(jié)果符合關(guān)于癌癥發(fā)展的經(jīng)典組合模型，比如“Vogelgram”，其中腸道細(xì)胞必須聚集一組特定的突變以實(shí)現(xiàn)癌癥的飛躍，盡管這些突變并不按照一定順序發(fā)生，然而2016年來(lái)自荷蘭的研究人員Ruben van Boxtel及其同事通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，盡管組織中存在不同的癌癥發(fā)生率，但在整個(gè)生命過(guò)程中，突變會(huì)在肝臟、大腸或小腸中以每年約40個(gè)的速度不斷積累，相關(guān)研究結(jié)果表明，隨著時(shí)間延續(xù)，特定數(shù)量遺傳改變的簡(jiǎn)單積累會(huì)引發(fā)關(guān)于腫瘤形成和生長(zhǎng)特性的諸多問(wèn)題。

比如，驅(qū)動(dòng)癌癥起始和進(jìn)化的自然選擇性壓力在不同組織類(lèi)型中也是不同的嗎？有些組織（甚至是人類(lèi)組織）對(duì)突變有較高的耐受性，而有些組織則會(huì)消除損傷細(xì)胞并控制克隆生長(zhǎng)，如果是這樣的話，哪些克隆更能夠?qū)Π┌Y耐受呢？相鄰的克隆在多大程度上會(huì)相互制約呢？一旦某個(gè)“突變檢查表”被勾選，癌癥是不可避免的嗎？等等。

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先天還是后天

宿主環(huán)境中的狀況能夠促進(jìn)或抑制癌癥發(fā)展的想法并不新鮮，早在20世紀(jì)90年代，研究者M(jìn)ina Bissell及其同事通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，如果被置于富含層粘連蛋白的三維凝膠培養(yǎng)物的約束環(huán)境中，癌細(xì)胞將會(huì)表現(xiàn)得像正常組織一樣，但當(dāng)這個(gè)穩(wěn)定的環(huán)境被打破時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒员硇?，而炎癥的促癌作用也是眾所周知的，來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究者M(jìn)ikala Egeblad通過(guò)進(jìn)一步研究指出，中性粒細(xì)胞的活化在重新喚醒癌細(xì)胞促進(jìn)其轉(zhuǎn)移上扮演著非常關(guān)鍵的角色。

如今研究人員越來(lái)越開(kāi)始關(guān)注實(shí)體瘤周?chē)奈h(huán)境，而間質(zhì)（stroma）是微環(huán)境中的重要組分，間質(zhì)是多種項(xiàng)目的集合，包括癌細(xì)胞、多種免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)等，典型的胰腺腫瘤中大約包含10%的癌細(xì)胞，其中大部分是由支持或?qū)拱┘?xì)胞的正常細(xì)胞所組成。由研究者Harold Dvorak于1986年提出的癌癥是一種“不愈合的傷口”這種概念如今依然廣為人知；值得注意的是，目前研究者將重點(diǎn)從單個(gè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)向到了考慮腫瘤微環(huán)境的生態(tài)學(xué)特性；研究者Gerard Evan及其同事最近研究發(fā)現(xiàn)，癌前期肺腺瘤中致癌轉(zhuǎn)錄因子Myc的表達(dá)足以誘發(fā)炎癥、心血管產(chǎn)生以及肺部組織周?chē)Ｃ庖叻磻?yīng)的抑制作用。

這種快速的間質(zhì)重塑會(huì)驅(qū)動(dòng)良性的限流轉(zhuǎn)化為侵襲性的癌癥，同時(shí)關(guān)閉Myc則能夠逆轉(zhuǎn)這些轉(zhuǎn)變；在健康組織中，Myc在指導(dǎo)對(duì)傷口愈合和再生所需的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程中扮演著非常關(guān)鍵的作用，這就表明，其在癌癥中的異?；钚酝鶗?huì)導(dǎo)致正常愈合過(guò)程中破壞狀況的再現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果表明，誘發(fā)組織加速損傷或炎癥的任何因素都會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，相反，尋找控制炎癥和傷口愈合的方法也會(huì)轉(zhuǎn)化成為有用的治療策略。

免疫系統(tǒng)：是敵是友？

19世紀(jì)研究者Virchow首次注意到了腫瘤內(nèi)部存在免疫細(xì)胞的情況，150多年后，研究者James Allison和Tasuko Honjo因其支持免疫檢查點(diǎn)治療發(fā)展的開(kāi)創(chuàng)性工作而獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)的成功凸顯了科學(xué)家們利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的益處，但研究人員對(duì)免疫系統(tǒng)在腫瘤開(kāi)始和進(jìn)展過(guò)程中所扮演的角色知之甚少，特別是免疫監(jiān)視能夠幫助有效預(yù)防癥，這一觀點(diǎn)最早是由研究者Paul Ehrlich于1909年提出來(lái)的，至今仍是科學(xué)家們研究的熱門(mén)話題。

盡管這一概念具有很大的吸引力，但目前研究人員缺乏堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)來(lái)證明，在癌癥發(fā)生早期階段，宿主免疫系統(tǒng)能夠主動(dòng)尋找并破壞流氓細(xì)胞，相比之下，有證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)在促進(jìn)“悲傷”細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞上扮演著非常關(guān)鍵的角色，尤其是在炎性過(guò)程中。

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從微觀到宏觀

機(jī)體中更廣泛的生態(tài)系統(tǒng)也會(huì)影響癌癥的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及對(duì)療法的反應(yīng)，性激素也能夠驅(qū)動(dòng)多種癌癥的進(jìn)展，同時(shí)利用激素阻斷療法就能夠有效靶向作用癌癥，比如用于雌激素反應(yīng)性乳腺癌的他莫昔芬或阿那曲唑，以及前列腺癌的比卡魯胺和阿比特龍；胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）家族和其受體也會(huì)參與多種腫瘤的發(fā)生，最明顯的是腸癌，而迄今為止研究人員靶向這些蛋白質(zhì)的研究并未成功。

盡管晝夜節(jié)律可能會(huì)影響細(xì)胞多個(gè)生化過(guò)程，不如細(xì)胞維持、修復(fù)及對(duì)癌癥療法的反應(yīng)等，控制晝夜節(jié)律的多個(gè)基因的擾動(dòng)會(huì)增加動(dòng)物模型患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。如今微生物組也逐漸成為癌癥研究的重要領(lǐng)域，研究者指出，早年間接觸特定的微生物或能保護(hù)機(jī)體抵御兒童白血病發(fā)生，腸道微生物不僅能夠改變宿主對(duì)特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，還能夠產(chǎn)生潛在的致癌化合物并操控宿主免疫反應(yīng)，所有這些都會(huì)影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。

癌細(xì)胞的代謝取決于宿主所提供的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如今越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，特定類(lèi)型的癌癥或患有代謝成癮癥，其會(huì)過(guò)度依賴于特定的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是氨基酸，比如組氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和絲氨酸等，研究人員也發(fā)現(xiàn)，肥胖與癌癥之間存在著一定的關(guān)聯(lián)，盡管后期研究者需要進(jìn)行更多的研究來(lái)理解腫瘤中所發(fā)生的代謝改變范圍，但限制關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的獲取或靶向作用特殊酶類(lèi)或許就有望“餓死”癌細(xì)胞。

外泌體如今逐漸成為科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，這些小型包裝的RNA和其它分子能夠在機(jī)體周?chē)鷤鬟f信息，同時(shí)其也會(huì)提供一種方法，以便癌癥的種子能夠散播在機(jī)體遠(yuǎn)端部位，從而為后期癌癥的轉(zhuǎn)移選定合適的“土壤”，2012年的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，來(lái)自高度轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外泌體能夠“教育”健康的骨髓細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)癌癥的擴(kuò)散。

從整體上來(lái)看

目前研究人員進(jìn)行了大量工作來(lái)闡明影響癌癥生長(zhǎng)、擴(kuò)散和對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的復(fù)雜生態(tài)和進(jìn)化機(jī)制，然而，這些實(shí)驗(yàn)經(jīng)常會(huì)依賴于“死亡”生物學(xué)，即研究特定時(shí)間點(diǎn)中聚集的腫瘤和組織固定樣本，這些快照信息并不能夠捕捉癌癥與宿主之間隨著時(shí)間發(fā)生的復(fù)雜相互作用和選擇性壓力。

由于DNA測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)的進(jìn)步，近年來(lái)癌癥基因組測(cè)序的項(xiàng)目呈指數(shù)式增長(zhǎng)，這些項(xiàng)目收集了數(shù)十萬(wàn)個(gè)腫瘤樣本，并能將遺傳異質(zhì)性解析到單個(gè)細(xì)胞的水平，但是采取這種以基因?yàn)橹行牡挠^點(diǎn)意味著該領(lǐng)域更傾向于只關(guān)注突變，并錯(cuò)過(guò)了在動(dòng)態(tài)環(huán)境中自然選擇細(xì)胞表型的重要一面。

如今，除了開(kāi)發(fā)靶向作用腫瘤內(nèi)部突變基因組產(chǎn)物的藥物之外，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)發(fā)操控宿主環(huán)境多個(gè)方面來(lái)使其不太適合癌癥生長(zhǎng)的療法上存在著巨大潛力，從增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)健康組織規(guī)范化并使得流氓細(xì)胞恢復(fù)正常，改變患者機(jī)體腫瘤微環(huán)境的局部酸度，調(diào)整飲食并控制機(jī)體衛(wèi)生組及重置生物鐘等等，很多方法都值得科學(xué)家們?nèi)ド钊胩剿?。（生物谷Bioon.com）

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Dr Kat Arney， Cancer Research UK