眾所周知，腫瘤的產(chǎn)生是機(jī)體自身免疫系統(tǒng)故障而發(fā)生的組織增生，當(dāng)機(jī)體組織細(xì)胞發(fā)生“不可控”增生后，就會(huì)形成我們所說(shuō)的惡性腫瘤。

機(jī)體的免疫系統(tǒng)不僅可以攻擊和消除細(xì)菌和其它外來(lái)異物，而且還有癌細(xì)胞。人體內(nèi)的細(xì)胞日夜不停地進(jìn)行新陳代謝，每天都會(huì)產(chǎn)生少數(shù)癌細(xì)胞。在正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)隨時(shí)都在監(jiān)視和及時(shí)消滅這些異常細(xì)胞，這在醫(yī)學(xué)上稱為“免疫監(jiān)視功能”。

人體的免疫力主要依靠白細(xì)胞。白細(xì)胞又包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)人體自身癌細(xì)胞都有殺滅作用；當(dāng)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞后，T細(xì)胞首先主動(dòng)出擊，與癌細(xì)胞接觸并牢牢地將其粘住，利用特殊酶類使癌細(xì)胞膜的通透性改變，促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)部的鉀離子大量流出，進(jìn)而使得癌細(xì)胞失去滲透平衡，很快死亡。通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫的協(xié)同作用，機(jī)體會(huì)及時(shí)清除體內(nèi)產(chǎn)生的癌細(xì)胞，保持機(jī)體的健康。

本文推出了癌癥探秘研究系列之：免疫系統(tǒng)與癌癥，與各位一同學(xué)習(xí)！

【1】Nature：癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)玩躲貓貓游戲

doi：10.1038/nature18945

作為一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，癌癥免疫療法旨在開(kāi)發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的原因能夠阻止T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。首先，T細(xì)胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開(kāi)展測(cè)試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能并不會(huì)在第一時(shí)間將癌細(xì)胞作為異常細(xì)胞加以識(shí)別。

當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊癌癥時(shí)，腫瘤進(jìn)行自我修飾（包括DNA修飾）從而逃避免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行DNA修飾后會(huì)產(chǎn)生新抗原（neoantigen）。識(shí)別新抗原很可能是人們?cè)谂R床上開(kāi)發(fā)T細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷和過(guò)繼性T細(xì)胞療法等癌癥免疫療法的主要驅(qū)動(dòng)力。因此，選擇性地增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)新抗原識(shí)別能力的策略當(dāng)前正在持續(xù)開(kāi)發(fā)中。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、荷蘭癌癥研究所和丹麥赫勒福醫(yī)院（Herlev Hospital）的研究人員發(fā)現(xiàn)為了躲避免疫系統(tǒng)發(fā)起的免疫反應(yīng)，新形成的腫瘤細(xì)胞很少含有或甚至沒(méi)有免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別的新抗原。

【2】Nat Cell Biol：改造“腐化”免疫細(xì)胞為免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤發(fā)送信號(hào)

doi：10.1038/ncb3371

在癌癥治療過(guò)程中一個(gè)主要障礙在于腫瘤能夠'策反'身體的免疫細(xì)胞，讓它們?yōu)榘┘?xì)胞干活。來(lái)自EPFL的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一種重新召回'腐化'免疫細(xì)胞的新方法，使其變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)攻擊腫瘤的信號(hào)，甚至可以阻止癌癥轉(zhuǎn)移。

巨噬細(xì)胞是保護(hù)宿主防止病原體入侵的重要免疫細(xì)胞類型。但是在癌癥病人體內(nèi)，巨噬細(xì)胞能夠被腫瘤'劫持'，幫助維持腫瘤惡性生長(zhǎng)和傳播，這也是腫瘤免疫治療所面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。EPFL的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種分子開(kāi)關(guān)能夠重新將被'劫持'的巨噬細(xì)胞變成刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤阻止癌癥傳播的免疫衛(wèi)士。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology上。

【3】ASCO2016：藥物Atezolizumab重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)高效地抵抗晚期膀胱癌

新聞閱讀：New drug 'retrains' immune system to fight aggressive bladder cancer

根據(jù)2016年6月5日在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年度會(huì)議上發(fā)布的一項(xiàng)國(guó)際臨床試驗(yàn)的結(jié)果，一種利用免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新藥高度有效地抵抗晚期膀胱癌。

作為這些最新研究發(fā)現(xiàn)的一部分，在119名接受實(shí)驗(yàn)性試藥物atezolizumab注射的患者當(dāng)中，有28人（占24%）的腫瘤萎縮了30%以上，而且阻止新的腫瘤生長(zhǎng)。所有的這些病人接受這種藥物注射作為他們對(duì)這種疾病的首次治療。作為一類被稱作檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitor）的藥物中的一員，atezolizumab（商標(biāo)名為Tecentriq）是上個(gè)月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)銷售的。

美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心助理教授Arjun Balar博士說(shuō)，“我們的新研究結(jié)果表明atezolizumab代表著膀胱癌治療取得重大進(jìn)展?！?/p>

【4】JCI Insight：調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥 新型癌癥疫苗或有望被開(kāi)發(fā)

doi：10.1172/jci.insight.87102

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際雜志Journal of Clinical Investigation的研究論文中，來(lái)自澳洲莫納斯大學(xué)和昆士蘭大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新方法，該方法可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)抵御疾病，該研究或?yàn)楹笃陂_(kāi)發(fā)癌癥疫苗及其它疾病的新型療法提供思路。

文章中，研究者主要對(duì)樹(shù)突細(xì)胞進(jìn)行研究，樹(shù)突細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種崗哨細(xì)胞，其可以識(shí)別死亡及損傷的機(jī)體細(xì)胞，比如癌變或者感染性細(xì)胞等，同時(shí)樹(shù)突細(xì)胞還可以作為一種抵御疾病的潛在武器。研究人員希望可以通過(guò)誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞識(shí)別外來(lái)入侵者，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)。

樹(shù)突細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一道防線，其可以提醒免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)物，比如病毒、細(xì)菌以及腫瘤細(xì)胞或損傷細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)；同樣樹(shù)突細(xì)胞還可以作為抗原提呈細(xì)胞，有效吞食機(jī)體的損傷細(xì)胞，隨后呈遞給其它免疫細(xì)胞，最終產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)。

【5】Cell：揭示轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)機(jī)制

doi：10.1016/j.cell.2016.02.025

即便在成功治療后，癌癥有時(shí)能夠在幾年后復(fù)發(fā)和擴(kuò)散到不同的器官中。這一過(guò)程被稱作潛伏性轉(zhuǎn)移（latent metastasis）。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering， MSK）癌癥中心的研究人員闡明了癌細(xì)胞如何躲藏起來(lái)并且仍然不被我們的免疫系統(tǒng)檢測(cè)出來(lái)，從而提供一種大有希望的新途徑來(lái)開(kāi)發(fā)療法。

考慮一下這種情形：一個(gè)男人接受外科手術(shù)摘除他腎臟中的腫瘤，并且在他的體內(nèi)檢測(cè)不到癌癥的存在，這個(gè)男人在29年內(nèi)未發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)，但是在毫無(wú)任何預(yù)兆的情形下，癌癥在他體內(nèi)的其他地方復(fù)發(fā)了。這是一個(gè)真實(shí)的案例。

盡管30年的時(shí)間間隔比較罕見(jiàn)，但是在初次成功治療后的癌癥復(fù)發(fā)是非常常見(jiàn)的。大約25%的HER2陽(yáng)性乳腺癌女性患者在接受外科手術(shù)和化療后經(jīng)歷癌癥復(fù)發(fā)。對(duì)肺癌患者而言，情況更加糟糕---這一數(shù)字是50%。

【6】JNCI：發(fā)現(xiàn)血管瘤逃避免疫系統(tǒng)追殺新機(jī)制

DOI：10.1093/jnci/djv209

近些年來(lái)，很多研究者提出，可以嘗試通過(guò)增強(qiáng)自身免疫能力來(lái)殺死癌細(xì)胞，從而比化療等治療方法更加安全。也有了很多基于免疫的抗腫瘤療法進(jìn)入臨床研究。但是，似乎有很多患者對(duì)于這些治療方法并不敏感，尤其是對(duì)于惡性黑色素瘤這樣的腫瘤，基于免疫的抗腫瘤療法更是鮮有效果。為什么這些基于免疫抗癌療法對(duì)消滅腫瘤基本沒(méi)有效果還沒(méi)有太多理論研究。

來(lái)自瑞典卡羅林斯卡學(xué)院研究人員們首次證明了，血管瘤能夠創(chuàng)造出一個(gè)獨(dú)特的微環(huán)境，能夠保護(hù)腫瘤中的細(xì)胞遠(yuǎn)離免疫細(xì)胞的追蹤和屠殺。他們的研究成果發(fā)表在最新一期的《Journal of the National Cancer Institute》上。微細(xì)血管外膜細(xì)胞作為血管瘤中的一部分，其起源、分化、功能等都不太清晰，而且這些微細(xì)血管外膜細(xì)胞是如何與其他腫瘤細(xì)胞相互作用的也缺乏相關(guān)研究。來(lái)自瑞典的這個(gè)課題組指出，血管瘤中的微細(xì)血管外膜細(xì)胞能夠操縱腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤中的細(xì)胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

【7】Cancer research：好心辦壞事——免疫系統(tǒng)如何促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)？

doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3587

近日，發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cancer research上的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展指出，給病人服用一種免疫抑制藥物，阻斷部分免疫系統(tǒng)功能，防止其功能過(guò)度或可幫助一些病人預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。

來(lái)自英國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)化療藥物的癌癥殺傷作用能夠促使白細(xì)胞聚集在被藥物殺傷的腫瘤的血管周圍，觸發(fā)創(chuàng)傷愈合。這些細(xì)胞就是M2型巨噬細(xì)胞，它們本身能夠修復(fù)組織損傷，建立新的血管，而這一過(guò)程恰恰可以幫助受到化療藥物殺傷的腫瘤重新生長(zhǎng)，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

研究人員指出，科學(xué)家們已經(jīng)知道免疫系統(tǒng)對(duì)組織損傷產(chǎn)生應(yīng)答的時(shí)候，機(jī)體的自愈能力有時(shí)會(huì)使事情適得其反，這項(xiàng)研究就充分表明利用化療藥物治療腫瘤可能會(huì)激活這一部分免疫系統(tǒng)，幫助腫瘤在受到重創(chuàng)之后重新復(fù)發(fā)。

【8】Cancer research：兒童體內(nèi)癌細(xì)胞如何“拖垮”免疫系統(tǒng)？

doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3443

近日，來(lái)自英國(guó)的科學(xué)家在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種能夠破壞機(jī)體免疫細(xì)胞關(guān)鍵能量來(lái)源的分子，由于這種分子的作用，機(jī)體免疫系統(tǒng)在對(duì)抗癌細(xì)胞的過(guò)程中逐漸被'拖垮'，這項(xiàng)最新研究發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cancer research上。

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的兒童癌癥，能夠影響患病兒童的神經(jīng)細(xì)胞。在英國(guó)每年有大約90名病人被診斷出患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤，大部分都是年齡小于5歲的兒童。找到治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法對(duì)于挽救患病兒童生命具有重要意義。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞能夠合成一種分子，破壞精氨酸，而精氨酸是蛋白質(zhì)合成的重要原材料同時(shí)也是免疫細(xì)胞的一種關(guān)鍵能量來(lái)源。癌細(xì)胞合成的這種分子是一種精氨酸酶，這種酶能夠使腫瘤周圍區(qū)域的精氨酸水平發(fā)生顯著下降，一旦機(jī)體免疫細(xì)胞靠近腫瘤細(xì)胞，能量缺乏會(huì)使它們變得'乏力'和低效。

【9】PLoS Comput Biol：你和腫瘤，免疫系統(tǒng)選擇誰(shuí)？

doi：10.1371/journal.pcbi.1004181

我們總會(huì)認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)時(shí)刻保護(hù)我們，但當(dāng)其開(kāi)始攻擊我們的時(shí)候會(huì)發(fā)生些什么呢？在癌癥形成早期階段，免疫系統(tǒng)會(huì)被迫做出重大決定，其要么激活并且抑制腫瘤生長(zhǎng)來(lái)幫助機(jī)體抵御疾病，要么變得失調(diào)，來(lái)幫助腫瘤生長(zhǎng)以及使得療法無(wú)法殺滅腫瘤，在個(gè)體意識(shí)到機(jī)體“有問(wèn)題”之前，這個(gè)臨界點(diǎn)就會(huì)發(fā)生，而此時(shí)醫(yī)生們并不能直接觀察到疾病發(fā)生的決定性階段。

來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究者Joshua Leonard教授指出，我們認(rèn)為當(dāng)免疫細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤位點(diǎn)后，其就會(huì)利用“拋硬幣”的方式來(lái)決定其該走向哪條路，隨后免疫細(xì)胞就會(huì)選擇保護(hù)機(jī)體的路徑或促癌發(fā)生的路徑，但我們不知道的是什么樣的機(jī)會(huì)性要素會(huì)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)決定腫瘤的存活或被抑制。

相關(guān)研究發(fā)表于國(guó)際雜志PLoS Computational Biology上，文章中，研究者開(kāi)發(fā)了一種計(jì)算機(jī)模型，其可以幫助檢測(cè)機(jī)體中存在的轉(zhuǎn)移性腫瘤如何與免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用，而更好地理解機(jī)體敏感性的早期階段對(duì)于指導(dǎo)開(kāi)發(fā)療法來(lái)克服免疫失調(diào)以及改善患者預(yù)后結(jié)果非常關(guān)鍵。

【10】JBC：硒化合物可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗癌癥

doi：10.1074/jbc.M114.591537

癌癥如黑色素瘤，前列腺癌和某些類型的白血病通過(guò)過(guò)度激活天然免疫系統(tǒng)來(lái)削弱身體。現(xiàn)在哥本哈根大學(xué)的研究人員已經(jīng)證實(shí)，天然存在的如大蒜，西蘭花中的硒化合物會(huì)減慢免疫的過(guò)度反應(yīng)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這可能會(huì)提高癌癥治療。該研究結(jié)果已發(fā)表在Journal of Biological Chemistry雜志上。

免疫系統(tǒng)主要目的是去除身體不正常的物質(zhì)。因此，發(fā)生變化的細(xì)胞例如癌癥細(xì)胞的前體細(xì)胞，通常被免疫系統(tǒng)識(shí)別清除。不幸的是，不同的癌癥細(xì)胞中含有阻斷免疫系統(tǒng)識(shí)別它們的機(jī)制，使癌癥繼續(xù)發(fā)展。

某些癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)液體形式的免疫刺激分子，過(guò)度刺激對(duì)免疫系統(tǒng)有負(fù)面影響?？梢哉f(shuō)，刺激分子過(guò)度激活免疫系統(tǒng)，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)崩潰。研究人員一直有興趣阻斷這種機(jī)制?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)表明，某些硒化合物有效地阻斷在癌癥如惡性黑色素瘤，前列腺癌和某些類型的白血病中起重要作用的特殊免疫分子。

【11】NEJM：免疫系統(tǒng)如何識(shí)別癌癥

doi：10.1056/NEJMoa1406498

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際雜志New England Journal of Medicine上的研究報(bào)告中，來(lái)自英國(guó)癌癥研究中心的研究人員在癌細(xì)胞表面鑒別出了一種新型分子，其可以使得機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別并且破壞，該研究或?yàn)殚_(kāi)發(fā)新一代有效的免疫療法來(lái)治療癌癥患者提供一定的思路。

研究者Sergio Quezada博士表示，我們對(duì)當(dāng)前免疫療法有反應(yīng)的癌細(xì)胞進(jìn)行了研究，在癌細(xì)胞表面尋找特殊的癌癥標(biāo)記，最終我們發(fā)現(xiàn)了一種分子序列，其或許可以幫助我們開(kāi)發(fā)新一代治療癌癥的療法。文章中研究者對(duì)64位利用易普利姆瑪（Ipilimumab）進(jìn)行治療的黑色素瘤患者進(jìn)行研究，分析患者機(jī)體的癌癥DNA信息，這些患者中有一半都對(duì)藥物易普利姆瑪有反應(yīng)，易普利姆瑪可以通過(guò)開(kāi)啟機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮作用，但是僅能很少一部分病人能夠有效治療。

【12】Sci Transl Med：基因修飾T細(xì)胞幫助免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤

doi：10.1126/scitranslmed.3010162

基因修飾T細(xì)胞因可幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊腫瘤，為此被稱為腫瘤治療的'第五支柱'。

上述治療方法已經(jīng)在血癌，如白血病中顯示出治療功效。在某些腫瘤類型如間皮瘤治療過(guò)程中，當(dāng)這些“修修補(bǔ)補(bǔ)”的T細(xì)胞被再注入到患者血液中時(shí)，患者腫瘤會(huì)很好抵抗T細(xì)胞攻擊。

研究人員試圖直接向腫瘤區(qū)域提供基因修飾后的T細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞不僅攻擊了癌細(xì)胞，同時(shí)成功阻斷了癌癥再次發(fā)生。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。

該研究主要使用人源T細(xì)胞和小鼠腫瘤，其研究結(jié)果有助于加快開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)。研究人員嘗試了兩種靜脈注射，將重新裝備（基因修飾）的T細(xì)胞注射入間皮瘤小鼠胸膜腔。奇怪的是，當(dāng)基因修飾的T細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位，它們能“看到”敵人（癌細(xì)胞），激活自己的同時(shí)也激活其他T細(xì)胞。