EGFR-TKI靶向治療相較于化療具備精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，因此近年來已成為越來越多EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療手段。第一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼，第二代阿法替尼，第三代奧希替尼等藥物的涌現(xiàn)，讓患者擁有越來越多的治療選擇，肺癌真正跨入了“精準(zhǔn)治療時(shí)代”。

EGFR-TKI相關(guān)藥物性肝損傷或比疾病更嚴(yán)重

肺癌EGFR-TKI靶向治療除了需要關(guān)注無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)等療效指標(biāo)，還需要注意EGFR-TKI靶向藥的不良反應(yīng)，2019年《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》指出：“EGFR-TKI導(dǎo)致的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷”，而腹瀉相對(duì)于肝損傷而言，癥狀更加明顯便于發(fā)現(xiàn)，并且相對(duì)易于管理，而EGFR-TKI相關(guān)性藥物性肝損傷(DILI)起病相對(duì)較隱匿，臨床表現(xiàn)通常無特異性，一旦發(fā)生，影響呈全身性表現(xiàn)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。尤其我國(guó)為肝病大國(guó)，中國(guó)大陸患者的肝臟毒性發(fā)生率跟世界其他地區(qū)包括日本、中國(guó)臺(tái)灣相比更高，肝功能不良者若同時(shí)患有肺癌，更要警惕。

由于目前臨床上尚無可用的特異性治療藥物，一旦發(fā)生肝功能受損，對(duì)于癥狀較為輕微的患者，迅速停止使用EGFR-TKI靶向藥通常是唯一可能有效的治療。如果為了控制腫瘤進(jìn)展而繼續(xù)用藥，患者則很有可能會(huì)面臨肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致急性肝衰竭或亞急性肝衰竭。

明確臨床癥狀，做好隨訪，提早發(fā)現(xiàn)

根據(jù)目前已公布的不同EGFR-TKI的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，DILI的發(fā)生率為5%~55.3%，≥3級(jí)的發(fā)生率為0.4%~26.3% 。

DILI的臨床表現(xiàn)相對(duì)無特異性，主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷。

臨床癥狀：部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶 (ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和總膽紅素(TBil)等改變，一旦出現(xiàn)白蛋白降低，凝血功能異常通常提示肝臟受損嚴(yán)重。因此，EGFR-TKI治療期間需要定期復(fù)查肝功能相關(guān)指標(biāo)，以便于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。

“護(hù)肝”和“殺滅腫瘤”如何兼顧

難道在EGFR-TKI靶向治療中，“護(hù)肝”和“殺滅腫瘤”就難以兼顧?從臨床實(shí)際來看并非如此，只要患者在治療之初能夠從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，根據(jù)自身情況選擇合適的EGFR-TKI靶向藥物，依然有可能防范于未然，避免肝損傷。

最近在《中國(guó)肺癌雜志》發(fā)表的由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)牽頭，組織國(guó)內(nèi)腫瘤科、呼吸科、消化科、皮膚科、中醫(yī)科等眾多專家共同擬定的《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)基于多個(gè)III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合整理出不同EGFR-TKI靶向藥發(fā)生藥物性肝損傷的發(fā)生率：

當(dāng)肝細(xì)胞受損，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)數(shù)值升高。因此，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)是判斷EGFR-TKI靶向藥是否導(dǎo)致藥物性肝損傷(DILI)的重要指標(biāo) 。

從上圖數(shù)據(jù)可以看出，阿法替尼、厄洛替尼、?？颂婺釋?duì)肺癌患者的肝損傷都較小，其中阿法替尼發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的概率最低。因此，對(duì)于有輕中度肝功能不全、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群，使用第二代EGFR-TKI靶向藥阿法替尼，可以兼顧腫瘤治療的長(zhǎng)期療效及安全性，避免肝功能進(jìn)一步惡化。

在EGFR-TKI靶向治療中，肺癌患者在治療早期就要為長(zhǎng)遠(yuǎn)著想，須權(quán)衡抗癌治療的獲益和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，既要避免患者因不良反應(yīng)停藥從而影響治療效果，也要避免長(zhǎng)期用藥所致的肝功能受損。除了開始的藥物選擇，后期的隨訪和定期檢查不可忽視。文章來源于肺癌PD-1及靶向藥等臨床招募公眾號(hào)：ai幫幫