K95028

看破迷霧，人生就會(huì)更淡定從容！

腫瘤免疫療法無(wú)疑將是人類腫瘤治療史上一座不朽的里程碑。

這種腫瘤療法的聰明之處在于，它利用了人體最為強(qiáng)大的武器-免疫系統(tǒng)，來(lái)對(duì)付“叛變”的細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞，這就與此前的療法-直接殺傷腫瘤細(xì)胞思路迥異。

喚醒人類身體中沉睡的強(qiáng)大武器：免疫系統(tǒng)，這便是腫瘤免疫治療的精髓。

而腫瘤免疫療法主要有兩大領(lǐng)域：1、細(xì)胞免疫治療，2、以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

目前國(guó)際上有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市：

1、默沙東的Keytruda

2、百時(shí)美施貴寶的Opdivo

3、羅氏的Tecentriq

4、輝瑞和德國(guó)默克生產(chǎn)的Bavencio

5、阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi

在治療多種類型的腫瘤方面取得了非凡的成就，目前已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家上市，國(guó)產(chǎn)的藥物也已經(jīng)正在路上。

目前，抗PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實(shí)體瘤。

▲研究者們?cè)跈?quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上面發(fā)表的文章

然而近日，最新一期著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》雜志發(fā)表一篇來(lái)自美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）的通訊文章，研究者們分析了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD1療法等）治療之后發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的101例患者的詳細(xì)資料，警告使用這類療法的患者要高度警惕這類腫瘤免疫治療導(dǎo)致的免疫性心肌炎，目前沒(méi)有有效治療手段，死亡率高達(dá)46%。

事實(shí)上，早在2016年，另一世界著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》就曾報(bào)道過(guò)兩例黑色素瘤患者因免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療而導(dǎo)致嚴(yán)重心肌炎而死亡的案例，但是也引起了全球關(guān)注。彼時(shí)，《新英格蘭雜志》就曾指出PD-1抗體單藥使用導(dǎo)致的免疫性心臟炎癥發(fā)生率約為萬(wàn)分之六；而PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合使用，這一比例將上升到千分之三左右，一旦發(fā)生嚴(yán)重的心肌炎，病死率極高。

▲2016年在《NEJM》上面的相關(guān)報(bào)道

而以第1種CAR-T為代表的細(xì)胞免疫療法目前也已經(jīng)有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現(xiàn)已被吉列德公司收購(gòu)）的Yescarta。

然而，目前上市的細(xì)胞免疫療法Kymriah以及Yescarta都是針對(duì)血液腫瘤的，對(duì)于實(shí)體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實(shí)體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部，CAR-T細(xì)胞生存時(shí)間不長(zhǎng)等等。已經(jīng)上市的細(xì)胞免疫治療代表CAR-T極其高昂的價(jià)格和僅針對(duì)部分血液腫瘤，其普遍性和性價(jià)比目前遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法（盡管可能有并發(fā)癥）廣受關(guān)注。

然而，最近科學(xué)研究有了突破性進(jìn)展，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來(lái)自日本的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”，這種細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間更長(zhǎng)并且能夠有效地幫助DC細(xì)胞以及T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部一起殺傷腫瘤。

研究者們?cè)趪?guó)際著名期刊《自然-生物技術(shù)》雜志上面發(fā)表的文章（圖片來(lái)自Nature）

這項(xiàng)創(chuàng)新的CAR-T技術(shù)被叫做“7x19CAR-T細(xì)胞”。

研究發(fā)現(xiàn)，淋巴器官之中的纖維網(wǎng)狀細(xì)胞分泌的IL-17和CCL19能夠?qū)⑼鈬腡細(xì)胞和DC細(xì)胞有效地招募過(guò)來(lái)，以便維持T細(xì)胞集中的區(qū)域（T cell zone）。因此，研究者們將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細(xì)胞之中，看能不能在治療腫瘤的同時(shí)招募更多的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞來(lái)腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

這簡(jiǎn)單，將CAR-IL17-CCL19全部構(gòu)建到一個(gè)質(zhì)粒中共同表達(dá)就行了，其中，這幾個(gè)元件之間采用2A短肽連接，表達(dá)之后就在細(xì)胞中自動(dòng)分裂成三個(gè)，并各行其職。

那么，研究者們的設(shè)計(jì)最終有沒(méi)有作用呢？

研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細(xì)胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術(shù)來(lái)觀察腫瘤組織中的T細(xì)胞和DC細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療之后，T細(xì)胞及DC細(xì)胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細(xì)胞和DC細(xì)胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。換句話說(shuō)，這相當(dāng)于幫助T細(xì)胞滲透進(jìn)入實(shí)體瘤組織中。

實(shí)際上，這解決了目前CAR-T治療實(shí)體腫瘤最大短板之一：CAR-T細(xì)胞無(wú)法有效地進(jìn)入實(shí)體瘤組織內(nèi)部，而絕大多數(shù)都被擋在腫瘤組織外圍，造成CAR-T細(xì)胞無(wú)法和腫瘤細(xì)胞直接接觸進(jìn)而殺傷腫瘤的困境。

當(dāng)然，作為一款治療腫瘤的改進(jìn)創(chuàng)新方法，關(guān)鍵是看效果。

那么，究竟這種超級(jí)CAR-T細(xì)胞的治療腫瘤的效果如何呢？

可以說(shuō)，7x19CAR-T治療腫瘤的效果是相當(dāng)讓人驚喜的，所有的荷瘤小鼠都存活了下來(lái)，生存率達(dá)到100%，而采用常規(guī)CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

當(dāng)然，不要以為研究者們只實(shí)驗(yàn)了一種少見(jiàn)的腫瘤，對(duì)于其他的腫瘤比如肺癌、胰腺癌也一樣，7x19CAR-T治療之后，小鼠生存率幾乎都達(dá)到100%。

盡管是小鼠實(shí)驗(yàn)，這樣的結(jié)果已經(jīng)讓人非常振奮了，良好的數(shù)據(jù)會(huì)使人體臨床試驗(yàn)很快展開(kāi)。

不但如此，研究者們還繼續(xù)探討了單獨(dú)使用IL-7和單獨(dú)使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19合在一起時(shí)才能夠發(fā)揮超強(qiáng)腫瘤殺傷作用。

并且，研究者們進(jìn)一步觀察到，7x19CAR-T輸入荷瘤小鼠之后，主要是存在于腫瘤組織部位，而不會(huì)存在于身體的其他部位，這說(shuō)明這一療法的安全性較高。

最后，研究者們聚焦了全球CAR-T相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究，統(tǒng)計(jì)分析了全球主要國(guó)家地區(qū)的CAR-T臨床，結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)：中國(guó)的CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)量雄踞全球第一！

▲全球主要國(guó)家和地區(qū)的CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)研究，其中，中國(guó)已經(jīng)躍居第一位（圖片來(lái)自Science）

盡管作為一項(xiàng)新技術(shù)在安全方面還需要耐心研究，但中國(guó)人口基數(shù)大，癌癥患者數(shù)量多，不管是患者還是家屬都認(rèn)為癌癥不能等，與其等死，不如勇于參加臨床試驗(yàn)，放手一搏，在癌癥臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)方面，中國(guó)已經(jīng)走在了世界前列。

作為走進(jìn)科學(xué)（k95028）和問(wèn)天吧（kxq668）的共同主編，每次關(guān)注并發(fā)表癌癥醫(yī)學(xué)研究最新進(jìn)展文章，總會(huì)有很多焦慮的粉絲為自己和家人朋友求醫(yī)問(wèn)藥，小編對(duì)粉絲們的急切心態(tài)感同身受，希望廣大讀者持續(xù)關(guān)注走進(jìn)科學(xué)和問(wèn)天吧，我們將第一時(shí)間推出世界癌癥醫(yī)學(xué)的最新研究進(jìn)展和新藥上市消息，相信我們有共識(shí)：人生，健康永遠(yuǎn)是第一位的。