2019年4月1日，諾華宣布銀屑病新藥Cosentyx（Secukinumab，司庫奇尤單抗，中文商品名可善挺）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者。 Cosentyx皮下注射：推薦劑量為300mg，每周一次，五次后每月一次。根據(jù)體重調(diào)節(jié)使用量。60kg以下的患者考慮150mg/次。

Cosentyx (secukinumab/AIN457)是全球第一個(gè)上市的靶向白介素-17A（IL-17A， TH17細(xì)胞表達(dá)的一種關(guān)鍵促炎因子）的全人源單克隆抗體。自2014年首先在日本獲批以來，Cosentyx在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括：斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、膿皰型銀屑病、頭皮銀屑病。據(jù)了解2018年Cosentyx的全球銷售額為28億美元， COWEN RESEARCH預(yù)計(jì)Cosentyx的2019年全球銷售額為32億美元，2023年預(yù)計(jì)能超過48億美元。

在中度至重度慢性斑塊型銀屑病的FIXTURE研究中，Cosentyx完勝Enbrel（恩利）

在靶向IL-17和IL-23的生物制劑出現(xiàn)之前，銀屑病治療市場(chǎng)幾乎被TNF-α抑制劑“壟斷”， Enbrel（Etanercept，中國商品名恩利）和Humira（Adalimumab，中國商品名修美樂）是兩大標(biāo)志性暢銷藥物，但有近40%的銀屑病患者對(duì)其無反應(yīng)或治療不足。

風(fēng)頭強(qiáng)勁的Cosentyx憑借其作為全球第一個(gè)上市的IL-17A單抗產(chǎn)品和卓越的療效，主動(dòng)對(duì)TNF-α抑制劑市場(chǎng)的競爭者出擊。FIXTURE臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)在1306例中度至重度斑塊型銀屑病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，Cosentyx與Enbrel進(jìn)行了頭對(duì)頭比較研究，結(jié)果顯示經(jīng)過12周治療后，Cosentyx的所有檢測(cè)指標(biāo)均達(dá)預(yù)期目標(biāo)，且在兩項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)（PASI 75和IGA 0/1) 均顯著優(yōu)于Enbrel。

與Enbrel比較，Cosentyx起效更快。54%的Cosentyx患者中在第12周達(dá)到PASI 90（銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)改善90%，皮損清除或幾乎清除），而Enbrel的比例為21%。 

與Enbrel比較，Cosentyx療效也更持久。65%的Cosentyx患者在52周達(dá)到PASI 90，而Enbrel的比例為33%。

Cosentyx和Enbrel的安全性相似。在300mg Cosentyx患者中有6%出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，在Enbrel患者中也有6%出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。 

在中重度斑塊型銀屑病的CLEAR研究中，Cosentyx優(yōu)于Stelara  

Cosentyx完勝TNF-α抑制劑Enbrel的結(jié)果是在市場(chǎng)和臨床的意料之中的， 而且Enbrel對(duì)于Cosentyx而言其實(shí)并不算是直接競爭者，強(qiáng)生在2009年上市的Stelara被認(rèn)為是中度至重度斑塊型銀屑病治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，才是Cosentyx真正需面對(duì)的最直接的競爭對(duì)手。備受市場(chǎng)和臨床關(guān)注的Cosentyx，想要在銀屑病領(lǐng)域成為老大，必須挑戰(zhàn) Stelara。

Stelara（ustekinumab，Stelara）是以IL-12和IL-23為靶點(diǎn)的全人源單克隆抗體，通過皮下注射治療中度至重度斑塊型銀屑病，每12周給藥一次，2009年分別在歐盟和美國上市，我國CFDA于2017年12月批準(zhǔn)Stelara用于銀屑病的治療。2018年，Stelara的全球銷售額為52億美元。 到2023年，Stelara的全球銷售額預(yù)計(jì)將超過70億美元。

CLEAR研究是頭對(duì)頭比較Cosentyx（n=334）和Stelara（n=335）在中重度成人斑塊型銀屑病患者中的有效性、安全性和耐受性的一項(xiàng)多中心、雙盲、平行對(duì)照的III期臨床研究?；颊唠S機(jī)接受Cosentyx（基線、第一周、第二周和第三周、然后從第四周開始每四周一次皮下注射Cosentyx 300mg）或者Stelara（按說明書劑量使用）治療。 

在2016年的AAD會(huì)議上，諾華公司公布了52周的CLEAR研究的完整數(shù)據(jù)，Cosentyx達(dá)到了在第4周、第16周和第52周的所有主要及次要終點(diǎn)，療效顯著優(yōu)于Stelara。

與Stelara相比，Cosentyx起效更為迅速。在第4周時(shí)50%的Cosentyx患者達(dá)到PASI 75，而Stelara只有20.6% (p<000.1)。

與Stelara相比，Cosentyx療效更佳。在第52周時(shí)，45.9%的Cosentyx患者達(dá)到PASI 100（皮損消退），而Stelara只有 35.8%;（P=0.0103）。

此外，與Stelara比較，Cosentyx也表現(xiàn)出顯著更大程度的、持續(xù)的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)0/1緩解（71.6% vs. 59.2%; P=0.0008）。 

而兩種藥物的安全性相似，與它們之前的III期臨床研究結(jié)果一致。

同樣是靶向IL-17A的單抗，諾華的Cosentyx和禮來的Taltz誰更有優(yōu)勢(shì)？

隨后，禮來推出的同樣靶向IL-17A的新藥ixekizumab也于2016年獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)參與競爭，目前還沒有Cosentyx和Taltz的頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)。誰能在競爭激烈的銀屑病市場(chǎng)脫穎而出呢？目前從市場(chǎng)份額來看，Cosentyx遙遙領(lǐng)先于Taltz （2018年的銷售額：Cosentyx 28億美元vs Taltz 9.38億美元）

禮來的Taltz (ixekizumab) 是在美國獲批上市的第二款I(lǐng)L-17A單抗，目前獲批的適應(yīng)癥包括：斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎。2018年，禮來公布Taltz在強(qiáng)直性脊柱炎的III期臨床研究（Coast-V和Coast-W研究）達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，有望擴(kuò)大Taltz的適應(yīng)癥。皮下注射：推薦劑量是160 mg(兩次80 mg注射液)在周0，接著80 mg在周2，4，6，8，10，和12，然后80 mg每4周。2018年，Taltz的銷售額為9.38億美元。COWEN RESEARCH估計(jì)，這一數(shù)字將在2019年增至14.9億美元，2023年增至28億美元。 

諾華認(rèn)為Cosentyx比禮來的Taltz更有優(yōu)勢(shì)，包括：

1) Cosentyx是目前唯一一個(gè)獲批適應(yīng)癥最多的IL-17抑制劑，早于Taltz上市，建立市場(chǎng)地位。

2) Cosentyx的注射部位反應(yīng)率可能相對(duì)低于Taltz，因?yàn)門altz為人源化單克隆抗體，而Cosentyx為全人源單克隆抗體，這種差異可能是Cosentyx免疫原性較低的原因。

3) 目前累積的Cosentyx長期臨床使用數(shù)據(jù)和證據(jù)較多。

但是禮來認(rèn)為，Taltz具有與Cosentyx比較不一樣的優(yōu)勢(shì)，包括:

1) Taltz使用更方便 (第一年注射Taltz 17次vs  Cosentyx 32次; 第二年及以后Taltz 12 vs. Cosentyx 24次)；

2) Taltz有更好的療效(Taltz vs Cosentyx: PASI75 87-90% vs 67-87%; PASI90 68-71% vs 42-59%)。

3) 雖然Taltz與注射部位反應(yīng)的頻率較高有關(guān)，但禮來公司指出，他們的產(chǎn)品性質(zhì)溫和，在頭2-3次注射后，其注射部位發(fā)生反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度往往會(huì)降低。 

有傳聞?wù)J為，Taltz可能對(duì)于Cosentyx失敗的患者有效，但這還需要臨床研究證實(shí)。

在中度至重度斑塊型銀屑病的ECLIPSE研究中，所向披靡的Cosentyx被Tremfya擊敗了 

強(qiáng)生作為一直在銀屑病領(lǐng)域占據(jù)重要地位的領(lǐng)先者，老牌產(chǎn)品Stelara（Stelara）受到銀屑病領(lǐng)域新貴IL-17抑制劑的挑戰(zhàn)和阻擊后，迅速推出了新起之秀Tremfya(Guselkumab)， 這是一個(gè)Stelara的升級(jí)產(chǎn)品，成為強(qiáng)生在銀屑病治療市場(chǎng)的新型重磅武器。

Tremfya(Guselkumab)是一種選擇性靶向白細(xì)胞介素-23的單克隆抗體，于2017年7月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。最新的銀屑病疾病假說是內(nèi)源性未知抗原激活A(yù)PC分泌IL-23，IL-23激活Th17細(xì)胞而分泌IL17等細(xì)胞因子、誘發(fā)角質(zhì)細(xì)胞分化分裂，所以選擇性阻斷IL-23可能優(yōu)于阻斷IL-17。TREMFYA靶向IL-23p19，是全球第一個(gè)上市的anti-IL-23單抗藥物。100 mg通過皮下注射在周0，周4和其后每6周給藥。

在2018年10月COWEN RESEARCH的治療學(xué)會(huì)議上，56%的受訪醫(yī)生和33%的投資者認(rèn)為IL-23抑制劑 (強(qiáng)生的Tremfya, 艾伯維的risankizumab)對(duì)銀屑病的療效最好。32%的專家和37%的投資者認(rèn)為Tremfya是最安全的產(chǎn)品。 

強(qiáng)生發(fā)起的ECLIPSE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床研究，在1048例中重度成人銀屑病患者中頭對(duì)頭比較Tremfya與Cosentyx的療效和安全性差異。2018年12月，在維也納舉行的炎癥性皮膚病峰會(huì)上，強(qiáng)生公布了ECLIPSE的研究結(jié)果，顯示在長期療效上Tremfya比Cosentyx更勝一籌。

與Cosentyx相比，Tremfya的48周療效優(yōu)于Cosentyx。在48周達(dá)到PASI-90 & PASI-100的患者中，Tremfya為84.5% & 58.2%，而Cosentyx為70% & 48.4%。

但是，與Tremfya相比，似乎Cosentyx起效更快。第12周時(shí)，達(dá)到PASI-75 & PASI-90的患者中，Tremfya為89.3% & 69.1%，Cosentyx為91.6% & 76.1%。

在安全性方面，Tremfya 似乎比Cosentyx更安全。第44周時(shí)，Tremfya治療組有5.1%患者中止治療，而Cosentyx治療組為9.3%。

諾華發(fā)起了一項(xiàng)IIa期ARROW研究，評(píng)估Cosentyx 300mg與Tremfya 100mg對(duì)40例Stelara耐藥的斑塊型銀屑病患者的療效。主要終點(diǎn)是16周時(shí)通過臨床總評(píng)分(TCS =<2)來衡量皮損達(dá)到或接近清除的患者比例。諾華試圖證明IL-17A抑制作用(Cosentyx)在機(jī)理上優(yōu)于IL-23抑制作用(Tremfya)。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2019年8月完成。

Cosentyx通過強(qiáng)勢(shì)剛猛的PK研究和不斷公布新的數(shù)據(jù)，一路走向銀屑病市場(chǎng)的巔峰

除了和其他銀屑病藥物的頭對(duì)頭研究外，Cosentyx開展的大型臨床研究在10個(gè)以上，包括ERASURE，GESTURE，TRANSFIGURE和SCULPTURE等研究。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，多達(dá)90%的銀屑病患者可能發(fā)展為指甲或掌跖銀屑病。2015年6月，諾華公司公布了Cosentyx治療指甲、手掌和腳底銀屑病的III期數(shù)據(jù)。在GESTURE研究中（n=205），Cosentyx 300mg在16周對(duì)手掌和腳底清除或幾乎完全清除方面優(yōu)于安慰劑(33.3%對(duì)1.5%)。在TRANSFIGURE研究中(n=198)， Cosentyx 300mg在第16周對(duì)甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)的改善方面優(yōu)于安慰劑(-45.3% vs. -10.8%)。

2017年3月，諾華公布了III期ERASURE和FIXTURE研究的擴(kuò)展數(shù)據(jù)，顯示Cosentyx可能會(huì)改變中度至重度銀屑病的病程。在接受Cosentyx治療一年后，患者被隨機(jī)分為持續(xù)治療組和無治療組，直到復(fù)發(fā)。持續(xù)Cosentyx治療的患者維持了高水平的反應(yīng)。停藥組(n=120)中，21%的患者維持皮膚清除率長達(dá)1年，10%的患者維持皮膚清除率長達(dá)2年。

2017年9月，諾華公布了評(píng)估長期療效與安全性的5年擴(kuò)展研究A2304E1的完整數(shù)據(jù)，顯示Cosentyx治療第5年維持PASI 75，PASI 90 和 PASI 100的患者比例分別為89%、66%和41%。 

之前的研究提示，Cosentyx治療前病程較長的患者更容易復(fù)發(fā)，提示早期治療的重要性。因此，諾華啟動(dòng)了STEPin試驗(yàn)(n=205)，對(duì)新發(fā)的中到重度斑塊型銀屑病進(jìn)行早期干預(yù)，并將Cosentyx與標(biāo)準(zhǔn)的窄譜UVB治療進(jìn)行比較。目前研究正在招募患者，初步完成日期為2022年4月。

據(jù)COWEN RESEARCH的抽樣調(diào)研，預(yù)計(jì)未來3年內(nèi)，臨床專家將IL-17s抑制劑作為新患者的治療首選和第二選擇的百分比分別為28%和54%。Cosentyx通過不斷公布的新數(shù)據(jù)，強(qiáng)勢(shì)剛猛的PK研究，一路踩著TNFa抑制劑、Stelara等競爭者登頂，走向銀屑病市場(chǎng)的巔峰。

文章部分內(nèi)容節(jié)選自2019 Dermatology Therapeutic Categories Outlook，COWEN EQUITY RESEARCH.

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作者：菜菜 & 苗苗

責(zé)編：Jeffrey