【直擊EAU】劉承教授談研究、指南新進展

Hsong206 2019-04-16

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診斷篇

辯論--mpMRI之后的前列腺癌診斷：僅應行靶向活檢 vs 應行隨機和靶向活檢

來自英國的C. Moore教授一方的觀點是：僅應行靶向活檢。根據(jù)PROMIS研究的數(shù)據(jù)，檢測敏感性MRI為93%明顯優(yōu)于TRUS的48%，即mpMRI即可檢測出絕大多數(shù)臨床有意義前列腺癌（csPCa）。而直接比較MRI靶向穿刺和標準穿刺的結果，PRECISION研究給出的回答是，不僅MRI±TB不劣于TRUS活檢，而且MRI+TB在檢測臨床有意義前列腺癌上更優(yōu)。2018年11月發(fā)表在Lancet Oncology的4M研究也強調了mpMRI后靶向活檢的重要性（見圖）。一項關于前列腺癌mpMRI陰性下一步如何做的研究發(fā)現(xiàn)，1255例MRI陰性患者，其中未做TRUS患者5年后僅5%發(fā)展為csPCa。此外，系統(tǒng)穿刺需要額外花費時間，并給患者帶來不適感；對病理科也是額外的工作。

幾項關于前列腺活檢的重要研究總結

來自印度的M.V. Khochikar教授一方的觀點是：應行隨機和靶向活檢。他首先肯定了mpMRI是一種近乎完美的檢測，NPV高達90%以上。然而同時他列舉了幾項之一mpMRI高NPV的研究，指出mpMRI陰性同樣包含csPCa的可能性，而這其中的20-30%需要治療。其次，他認為病灶穿刺活檢不能真正地反映疾病，原因包括前列腺癌的異質性，所有的有意義病灶不會只被mpMRI和TBx發(fā)現(xiàn)。然后，他列舉了一些文獻證實額外的系統(tǒng)活檢的必要性，標準活檢可以避免漏診csPCa。最后，他也指出需要避免臨床無意義前列腺癌的診斷，如對GS 3+3者行主動監(jiān)測等，避免過度治療。

治療篇

在本次EAU2會議上，寡轉移前列腺癌的局部治療仍然是前列腺癌治療領域的熱點問題。與今年2月在舊金山舉行的ASCO-GU2019上強調對寡轉移前列腺癌原發(fā)灶進行放療的氣氛略有不同，此次EAU會議特別關注對寡轉移前列腺癌原發(fā)灶的手術治療，另與會的泌尿外科醫(yī)生為之一振。

來自德國Homburg大學醫(yī)院的Michael St?ckle教授進行了題為“Cytoreductive primary tumour surgery in metastatic disease-Prostate cancer”的發(fā)言。 Michael St?ckle首先提到了德國早年進行的G-RAMPP研究，該研究是一個隨機、多中心的前瞻性研究，旨在探索前列腺切除術能否使低瘤荷骨轉移前列腺癌患者獲得生存獲益。遺憾的是，由于當時人們的認識所限，該研究由于很難招募到患者而被中途放棄。

Michael St?ckle隨后介紹了目前支持對寡轉移前列腺癌患者進行局部治療最重要的臨床證據(jù)：2018年10月在《柳葉刀》發(fā)表的STAMPEDE研究：對新發(fā)的轉移性前列腺癌原發(fā)灶進行放療的臨床三期隨機性試驗。該研究入組了117個醫(yī)療中心的2016位新發(fā)的轉移性前列腺癌患者，以1：1的比例分為標準內分泌治療組（SOC）和放療+SOC組。研究發(fā)現(xiàn)對原發(fā)灶的放療僅能使患者PFS延長而無法使總生存（OS）獲益（圖1）。但是分層研究顯示對原發(fā)灶的放療可以使低瘤荷的患者OS顯著獲益（圖2）而不能使高轉移瘤荷的患者獲益。該研究對高轉移瘤荷的定義沿用CHAARTED研究的定義：四個及以上轉移灶，其中一個位于骨盆或椎體以外，或者存在軟組織轉移。

圖1.對轉移性前列腺癌患者的原發(fā)灶進行放療并無法使患者整體人群獲得生存獲益.

圖2.對低轉移灶瘤荷患者的原發(fā)灶進行放療給患者帶來顯著的生存獲益.

這一研究是全球首個對低轉移瘤荷（寡轉移）前列腺癌患者進行的多中心、隨機、前瞻性的高質量研究。這一研究給我們最大的提示是對寡轉移前列腺癌患者的局部治療可能對患者的整體生存帶來正面影響。

Michael St?ckle教授隨后介紹了對T4期前列腺癌進行新輔助治療后給予根治性前列腺切除術的長期隨訪研究。報告中重點提到了ADT治療后PSA下降及前列腺體積縮小的時間問題，為手術時間窗口的選擇提供了重要指導（圖3）。

圖3.新輔助ADT治療過程中PSA下降及前列腺體積縮小的時間窗口.

該研究的結論是ADT治療后患者PSA約在6-7個月后到達谷底，但是通過DRE判斷前列腺體積發(fā)現(xiàn)ADT治療5個月內前列腺體積縮小并不顯著，但此后前列腺體積迅速縮小，因此該研究建議ADT新輔助治療后的前列腺根治性切除術應在ADT治療5個月后進行。筆者根據(jù)手術體會認為新輔助治療時間不宜過長，前列腺體積過小也會給手術帶來困難，特別是尖部的處理難度加大。

Michael St?ckle教授在報告結束前提出了以下目前尚無答案的問題：1前列腺根治性切除術是否只能在轉移發(fā)生前實施？2減瘤性前列腺切除術對轉移灶瘤荷的上限？對于減瘤行前列腺切除術ADT新輔助治療是否必要？前列腺癌原發(fā)灶與轉移灶是否有互動？

隨后來自于意大利米蘭Vita-Salute San Raffaele大學的Francesco Montorsi教授做了題為“Radical Prostatectomy (Open vs Robotic) in Oligometastatic Prostate Cancer”的發(fā)言。該發(fā)言首先再次強調了STAMPEDE研究提示的局部治療對低轉移瘤荷（寡轉移）前列腺癌患者可能帶來的生存獲益，但是同時也引用2018版EAU前列腺癌指南提到對轉移性前列腺癌患者除非出于探索目的，否則不宜予以局部治療的原則（圖4）。

圖4.基于放療的STAMPEDE研究能否提示減瘤手術也可使患者生存獲益？

Francesco Montorsi教授對目前發(fā)表的所有關于減瘤性前列腺癌切除術能否使寡轉移前列腺癌患者獲得生存獲益的報道進行了總結，大部分研究提示對原發(fā)灶的治療可能使患者生存獲益（圖5）。

圖5.背景為綠色的研究提示減瘤行前列腺切除術使寡轉移前列腺癌患者生存獲益,背景為橙色研究提示減瘤行前列腺切除術不能給寡轉移前列腺癌患者帶來生存獲益.

Francesco Montorsi教授隨后首次發(fā)布了使用開放手術和機器人輔助（RARP）減瘤性前列腺切除術的對比結果，發(fā)現(xiàn)RARP明顯降低了術中出血量、手術并發(fā)癥數(shù)量和術后住院天數(shù)（圖6）。而RARP切緣陽性率明顯低于開放手術，兩種術式平均清掃的淋巴結個數(shù)相似（圖7）。

圖6.RARP明顯降低了術中出血量、并發(fā)癥數(shù)量和術后住院天數(shù)。開放手術與RARP所用手術時間相似。

圖7.RARP與開放手術（ORP）在切緣陽性率和清除淋巴結個數(shù)方面的比較。

最后Francesco Montorsi教授提出了3點總結：（1）單純的ADT治療日后未必是轉移性前列腺癌的標準治療方案；（2）基于對原發(fā)灶放療的研究提示對于原發(fā)灶的去除可能給低轉移瘤荷的前列腺癌患者帶來生存獲益；（3）對于寡轉移前列腺癌的減瘤性手術，RAPR與開放手術相比可能在減少手術打擊和提高控瘤效果兩方面更具優(yōu)勢。

總體而言，寡轉移前列腺癌目前在定義上尚無共識；對于寡轉移患者的前列腺癌根治手術總體被認為可使部分患者獲益，但目前仍缺乏高質量RCT研究；對于寡轉移患者的前列腺癌根治手術有效減少了局部疾病并發(fā)癥的發(fā)生；減瘤性前列腺切除術的特定獲益人群仍有待于進一步研究探索。

指南更新篇

法國的Mottet教授介紹了EAU今年在前列腺癌指南上的更新，具體內容如下--

1.mp-MRI的使用

* 只有在有活檢指證的時候才考慮行mp-MRI，而不應該一開始就把mp-MRI作為前列腺癌篩查的工具

* 應該使用PIRADS評分來規(guī)范解讀mp-MRI。當PI-RADS大于3分時，應考慮結合靶向和系統(tǒng)穿刺；而對于之前已經有過陰性穿刺結果的病人，再次活檢前推薦先使用mp-MRI。

2.局限期/局晚期前列腺癌治療

* 對于低?？梢孕兄斡煼ǖ那傲邢侔┗颊撸瑧撏扑]主動監(jiān)測。

* 對于中危的患者，外照射放療應該使用總劑量76-78Gy或者中等劑量（四周60Gy/20fx或者6周70Gy/28fx），并且結合短期新輔助加上伴隨的ADT治療（4-6個月）。

* 對于前列腺癌根治術后頑固性PSA（大于0.2ng/ml）的病人，應該推薦PSMA PET來排除轉移性疾病，并且可以在沒有轉移證據(jù)的情況下使用挽救性放療加激素治療（該句證據(jù)強度weak，其余內容都為strong）。

* 對于局部治療，應該只能在臨床研究中推薦。局部治療后復發(fā)的患者，根治手術后PSA大于0.4并持續(xù)上升，或者外照射放療后最低PSA增加超過2ng/ml的病人，可以認為有臨床有意義的PSA復發(fā)。對于低危的生化復發(fā)可以討論挽救性治療，而對于高危患者的生化復發(fā)則指南推薦需要行挽救性治療。