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帕金森?。≒D）是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，近期，The Lancet 雜志發(fā)表了一篇由加拿大學(xué)者 Lang 教授撰寫的綜述，回顧了 PD 的復(fù)雜性和診治面臨的挑戰(zhàn)，并詳細(xì)闡述了臨床診療過程中的六大要點(diǎn)。 帕金森病（PD）的運(yùn)動癥狀包括運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫以及姿勢步態(tài)異常（見總結(jié) 1）。 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)一般將 PD 分為兩種亞型：震顫為主型，非震顫為主型（包括強(qiáng)直少動型以及姿勢不穩(wěn)步態(tài)異常型）。震顫為主型通常進(jìn)展速度更慢，功能殘疾程度較輕。 總結(jié) 1. UK 帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 第一步：診斷帕金森綜合征 運(yùn)動減少，隨意運(yùn)動在始動時緩慢，重復(fù)性動作的運(yùn)動速度及幅度逐漸降低；同時至少具有以下一個癥狀：肌肉強(qiáng)直；靜止性震顫（4－6 Hz）；姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、小腦及本體感覺功能障礙造成）。 第二步：帕金森病排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下一個或以上者考慮其他診斷： 1. 反復(fù)腦卒中病史，伴階梯式進(jìn)展的帕金森樣癥狀； 2. 反復(fù)腦損傷史； 3. 確切腦炎病史； 4. 癥狀出現(xiàn)時，正接受神經(jīng)安定劑治療； 5. MPTP 接觸史； 6. 大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）； 7. 1 個以上的親屬患?。?/p> 8. 病情持續(xù)性緩解； 9. 發(fā)病 3 年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累； 10. 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累； 11. 早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴記憶力、語言和行為障礙； 12. 動眼危象； 13. 核上性凝視麻痹； 14. Babinski 征 +； 15. 小腦征； 16. CT 或 MRI 掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水。 第三步：帕金森病的支持診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有三個或以上者可確診帕金森?。?/p> 1. 單側(cè)起?。?/p> 2. 存在靜止性震顫； 3. 疾病逐漸進(jìn)展； 4. 癥狀持續(xù)不對稱，首發(fā)側(cè)較重； 5. 對左旋多巴治療反應(yīng)非常好（70% - 100%）； 6. 應(yīng)用左旋多巴后出現(xiàn)嚴(yán)重異動癥； 7. 左旋多巴的治療效果持續(xù) 5 年以上（含 5 年）； 8. 臨床病程 10 年以上（含 10 年）。 帕金森病的非運(yùn)動癥狀包括嗅覺障礙、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、疼痛及疲勞。 這些非運(yùn)動癥狀可能在經(jīng)典的運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前就出現(xiàn)，運(yùn)動癥狀前期或前驅(qū)期癥狀包括嗅覺障礙、便秘、抑郁、日間睡眠過多以及快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）。疾病前驅(qū)期為疾病修飾治療提供了潛在的治療時間窗。 隨著疾病進(jìn)展和治療，PD 患者會出現(xiàn)長期并發(fā)癥，包括運(yùn)動和非運(yùn)動波動、異動癥和精神癥狀（見總結(jié) 2）。 總結(jié) 2. PD 多巴胺能治療相關(guān)的長期并發(fā)癥 1. 運(yùn)動波動：運(yùn)動癥狀控制良好期（開期）與運(yùn)動癥狀控制不佳期（關(guān)期）間斷出現(xiàn)； 2. 非運(yùn)動波動：非運(yùn)動癥狀控制良好期與非運(yùn)動癥狀控制不佳期間斷出現(xiàn)； 3. 異動癥：不自主的舞蹈樣或肌張力障礙樣運(yùn)動，最常發(fā)生在左旋多巴濃度最高時（劑峰異動），也可能在每一次左旋多巴給藥開始或結(jié)束時出現(xiàn)，或同時出現(xiàn)（雙相異動）； 4. 藥物誘導(dǎo)的精神癥狀：包括幻覺、錯覺、妄想和偏執(zhí)等。 高齡、種族、男性等是 PD 的危險因素，其他危險因素包括各種環(huán)境因素的暴露（見圖 1）。 近期一項 meta 分析明確了 11 種與 PD 相關(guān)的環(huán)境因素，包括殺蟲劑暴露、既往頭顱外傷、農(nóng)村居住、β 受體阻滯劑使用、職業(yè)為農(nóng)民、飲用井水等。 與 PD 風(fēng)險降低相關(guān)的因素包括吸煙、飲用咖啡、服用 NSAIDs 藥物、鈣離子通道阻滯劑使用以及飲酒等。
單基因型 PD 的發(fā)現(xiàn)為帕金森病遺傳性因素提供了最明確的證據(jù)（表 1）。最近一項 meta 分析發(fā)現(xiàn)了與 PD 風(fēng)險相關(guān)的 24 個基因位點(diǎn)，這些位點(diǎn)包括 GBA 以及單基因型 PD 的位點(diǎn)（LRRK2 和 SNCA）。 表 1. 單基因型帕金森病 PD 核心病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元丟失；除此之外，其他腦區(qū)也存在神經(jīng)元丟失，包括藍(lán)斑、Meynert 基底核、腳橋核、中縫核、迷走神經(jīng)運(yùn)動背核、杏仁核、下丘腦等。 PD 的另一特征是路易小體，由錯誤折疊的 α 突觸核蛋白形成；其不局限于腦內(nèi)，在脊髓以及迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)、心叢、腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺、腎上腺髓質(zhì)以及坐骨神經(jīng)中均存在。 與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)過程紊亂參與了 PD 的發(fā)生，包括蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和膜轉(zhuǎn)運(yùn)、泛素蛋白酶以及溶酶體自噬系統(tǒng)異常。 近期研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病理過程的進(jìn)展是由于 α 突觸核蛋白在細(xì)胞間類似于朊病毒樣的傳播。盡管神經(jīng)炎癥是 PD 病理特征之一，但神經(jīng)炎癥促進(jìn) PD 發(fā)生機(jī)制尚不完全明確；其與氧化應(yīng)激在 PD 發(fā)生中的作用尚存在爭議。 PD 臨床診斷基于帕金森樣的運(yùn)動癥狀，研究表明 UK 帕金森病腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性可達(dá)到 90%；近期 MDS 也正著手修訂新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將重點(diǎn)關(guān)注 PD 的非運(yùn)動癥狀、路易體病理特征以及遺傳學(xué)改變，生物標(biāo)志物的研究也將有助于 PD 的早期診斷，尤其是在運(yùn)動癥狀前期。 可能的臨床標(biāo)志物包括嗅覺損害以及 RBD；影像學(xué)標(biāo)志物包括 PET 和 SPECT 成像，兩者可用于評估投射到紋狀體的黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元的丟失情況（見總結(jié) 4）。 病理學(xué)標(biāo)志物的檢測多集中在外周腸道神經(jīng)系統(tǒng)中對 α 突觸核蛋白的檢測。單個標(biāo)志物檢測并不足以對 PD 進(jìn)行早期和準(zhǔn)確診斷，需要聯(lián)合多種標(biāo)志物。 總結(jié) 4. 多巴胺能成像可作為 PD 生物標(biāo)志物的一種 PET 或 SPECT 可用于評估紋狀體內(nèi)突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢密度，以此來反映黑質(zhì)致密帶神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度，包括以下方法： 1. 采用 18F-dopaPET 評估芳香族氨基酸脫羧酶的活性； 2. 采用 123I-CIT SPECT 或 123I-FP-CIT SPECT 評估突觸前多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體； 3. 采用 11C-DTBZ PET 或 18F-DTBZ PET 評估囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的數(shù)量。 優(yōu)勢：可用于鑒別 PD 與其他突觸前多巴胺能神經(jīng)元無缺陷的疾病，如特發(fā)性震顫、肌張力障礙性震顫等。 不足：不能鑒別 PD 與其他黑質(zhì)致密帶變性疾病，如 PSP、MSA 等。 1. 神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾治療 已有的 PD 治療均是對癥治療，而目前 PD 研發(fā)的重點(diǎn)之一是開發(fā)可以延緩疾病進(jìn)程的疾病修飾治療藥物。 可能的疾病修飾治療藥物靶點(diǎn)包括：神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、鈣通道活性、LRRK2 激酶活性、α 突觸核蛋白聚集以及在細(xì)胞內(nèi)的傳播。 潛在的外科治療包括基因治療、細(xì)胞移植以及丘腦底核的腦深部電刺激術(shù)治療。 2. 初始癥狀性治療 增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺濃度或刺激多巴胺能受體的藥物是控制運(yùn)動癥狀的主要方法（表 2）。在決定開始何種初始治療時需要考慮藥物的不良反應(yīng)。 表 2. 運(yùn)動癥狀和并發(fā)癥的治療 3. 長期治療運(yùn)動并發(fā)癥的管理 改善運(yùn)動波動的藥物包括添加多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶 B 抑制劑（MAO-BI）或者兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）。 新型的緩釋型口服左旋多巴 IPX066 可減少晚期 PD 患者關(guān)期時間，近期已獲批用于 PD 的治療。其他的治療方法包括直接左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療。 金剛烷胺和氯氮平可有效治療異動癥，但氯氮平治療可能出現(xiàn)危及生命的粒細(xì)胞缺乏癥，需要密切監(jiān)測血象。膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀或能減少視幻覺和妄想，選擇性 5-HT2A 反轉(zhuǎn)激動劑匹莫范色林顯示可減少陽性精神行為癥狀，并且不加重運(yùn)動功能的惡化。 4. 非運(yùn)動癥狀的治療 目前針對 PD 非運(yùn)動癥狀治療的方法十分有限，已有的治療方法見表 3。 表 3. 帕金森病非運(yùn)動癥狀的藥物治療 5. 疾病的晚期管理 非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的異常，包括膽堿能、谷氨酸能、去甲腎上腺素能以及 5-羥色胺能等導(dǎo)致了這些癥狀的發(fā)生。尤其是由于膽堿能減少而導(dǎo)致的癡呆、步態(tài)異常以及摔倒等給患者的生活造成嚴(yán)重影響，采用膽堿酯酶抑制劑治療可能有效。 6. 手術(shù)治療 腦深部電刺激術(shù)（DBS）可有效治療 PD 的運(yùn)動癥狀。當(dāng)患者對左旋多巴治療有效但出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥時，可考慮進(jìn)行 DBS 治療。特定的非運(yùn)動癥狀，比如非運(yùn)動癥狀波動、睡眠相關(guān)問題、行為異常也可通過 DBS 治療得到改善?；颊邚陌l(fā)病到需要外科治療的時間平均為 10-13 年。 帕金森病是一種臨床癥狀和治療均復(fù)雜的疾病，對分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)通路的理解有望為疾病早期診斷提供可靠的生物標(biāo)志物，將來需要進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)疾病修飾治療藥物。 本文來自丁香園。
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