（1. 廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科, 廣西 柳州 545002；2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉咽喉頭頸外科, 廣西 南寧 530021）

●教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。

●主要學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)組專(zhuān)家組常委，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)過(guò)敏科學(xué)分會(huì)委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)副主任委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)廣西耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)副主任委員，廣西婦幼保健協(xié)會(huì)兒童耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)副主任委員。

●研究方向：鼻內(nèi)鏡鼻腔鼻竇手術(shù)及鼻眼、鼻顱底手術(shù)以及鼻咽癌相關(guān)手術(shù)。

目前鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）治療方式以放療為主，但其不可避免地會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥，如中耳炎、感音神經(jīng)性耳聾、萎縮性鼻炎、鼻竇炎、顱神經(jīng)損傷、放射性腦病以及鼻咽顱底骨壞死等，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是誘發(fā)惡性腫瘤?，F(xiàn)就NPC放療后誘發(fā)頭頸部惡性腫瘤的發(fā)病率、診斷、療效和影響因素等進(jìn)行分析，以加深我們對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1放療誘發(fā)惡性腫瘤的診斷及致病機(jī)制   自1902年Frieken首次報(bào)道放射線致癌以來(lái)，有關(guān)報(bào)道不斷增多，放射誘發(fā)腫瘤與其他腫瘤一樣，都具有非特異性的特點(diǎn)。近年來(lái)，多數(shù)學(xué)者將放療誘發(fā)惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定為：①有放射線照射史；②誘發(fā)腫瘤位于原發(fā)腫瘤部位照射野內(nèi)；③放療前該腫瘤不存在；④放療結(jié)束至誘發(fā)腫瘤的發(fā)生具有較長(zhǎng)的潛伏期。曾有學(xué)者認(rèn)為從放療結(jié)束至發(fā)生誘發(fā)腫瘤間隔至少需要5年以上，如今多數(shù)學(xué)者指出放療后3～4年在照射野內(nèi)發(fā)生的惡性腫瘤也可診斷為誘發(fā)腫瘤；⑤必須有病理學(xué)診斷，明確誘發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤組織學(xué)類(lèi)型不同，若原發(fā)腫瘤與誘發(fā)腫瘤僅為分化程度不同而組織學(xué)類(lèi)型相同，則兩者應(yīng)發(fā)生于不連續(xù)的部位。MRI、CT、PET/CT等影像學(xué)檢查雖然可以在一定程度上指導(dǎo)臨床診斷，但病理學(xué)檢查才能明確病變的性質(zhì)，仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于放療誘發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制報(bào)道不盡相同。目前的研究認(rèn)為，在生物學(xué)基礎(chǔ)上，放療誘發(fā)腫瘤與自然發(fā)生的惡性腫瘤相似，包括遺傳缺陷導(dǎo)致的易感性因素、染色體的畸變、DNA突變或等位雜合基因的喪失等。靶細(xì)胞可因放療的直接作用誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化，也可能因放療打亂了與宿主組織的共存關(guān)系，使自然出現(xiàn)的癌變的出現(xiàn)時(shí)間提前，加速了放療引起的機(jī)體免疫功能下降、遺傳基因決定的放射敏感性差異等。Steevs等報(bào)道頭頸部放療誘發(fā)癌是小概率事件，其發(fā)生率為0.4%。而在惡性腫瘤的治療中約70%需行放療，說(shuō)明放療在惡性腫瘤綜合治療中的作用是不可替代的，由于頭頸部解剖的復(fù)雜性以及病理類(lèi)型多數(shù)以鱗癌為主的特點(diǎn)，在頭頸部的惡性腫瘤治療中需行放療的比例可能更高。有研究表明鼻咽癌放療后誘發(fā)腫瘤的發(fā)生率約為0.27%，然而隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，估計(jì)實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值，但由于隨診時(shí)間的不足和其他因素的影響，放療誘發(fā)腫瘤的發(fā)生率與嚴(yán)重性不能客觀地反映出來(lái)。陳銘忠等隨診生存10年以上的129例鼻咽癌患者，放療誘發(fā)腫瘤的發(fā)生率為3.10%，遠(yuǎn)高于其他研究的發(fā)生率。

2發(fā)病年齡及潛伏期   鼻咽癌放療誘發(fā)惡性腫瘤男女性別比約為3∶1。誘發(fā)腫瘤的潛伏期為2～26年，發(fā)病年齡為17～77歲。潛伏期長(zhǎng)短在不同報(bào)道中存有差異，國(guó)外曾有學(xué)者報(bào)道4例NPC放療后誘發(fā)腫瘤的病例，發(fā)現(xiàn)它的中位潛伏期為15.5年( 11～25年)，王海霞等報(bào)道31例鼻咽癌放療誘發(fā)腫瘤的中位潛伏期為11.6年( 6～32年) 。影響潛伏期的因素報(bào)道亦有不同，有研究認(rèn)為放療后誘發(fā)腫瘤潛伏期變短很可能是由于相關(guān)藥物的使用導(dǎo)致免疫功能受到削弱，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視降低而增加誘發(fā)癌的危險(xiǎn)性；而Wiklund等認(rèn)為影響潛伏期的因素可能與放療劑量有關(guān)，但與初次放療年齡、化療與否、是否有腫瘤家族史、誘發(fā)肉瘤病理類(lèi)型無(wú)關(guān)；放療后誘發(fā)腫瘤潛伏期除了與放療劑量有關(guān)之外，Laskin 等認(rèn)為還與誘發(fā)腫瘤病理類(lèi)型、潛伏期有關(guān)，王海霞等認(rèn)為還與NPC放療程式、初次放療年齡、化療有關(guān)。照射野內(nèi)的正常組織細(xì)胞的DNA可因?yàn)榉暖熆倓┝吭黾佣艿捷^高劑量的照射而增高了細(xì)胞突變率，尤其是聯(lián)合應(yīng)用烷化劑等細(xì)胞毒制劑化療時(shí)，可使機(jī)體免疫力下降、免疫監(jiān)視功能降低，劑量增加與聯(lián)合化療均促進(jìn)了誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。

3誘發(fā)腫瘤的病理類(lèi)型及好發(fā)部位   NPC放療后誘發(fā)頭頸部惡性腫瘤以鱗狀細(xì)胞癌最為多見(jiàn)，其次為纖維肉瘤、骨肉瘤，此外還可能發(fā)生基底細(xì)胞癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腺癌、惡性淋巴瘤等較少見(jiàn)的腫瘤 。NPC放療后誘發(fā)的惡性腫瘤好發(fā)部位依次是鼻竇、下頜骨及口腔。Yamamoto 等報(bào)道頭頸腫瘤放療后發(fā)生第二原發(fā)頭頸腫瘤的部位依次是口腔、口咽、喉咽。發(fā)生于口腔、口咽及喉咽者，鱗癌是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，發(fā)生于鼻腔鼻咽鼻竇者，肉瘤是較多見(jiàn)的病理類(lèi)型。王海霞等報(bào)告在NPC放療后誘發(fā)的198 例惡性腫瘤中，發(fā)生于口咽者最多，共107例( 54.0%)。上頜竇是位于照射野內(nèi)誘發(fā)惡性腫瘤最多見(jiàn)的部位，其余依次為腮腺、甲狀腺、頰黏膜、下頜骨，較少發(fā)的部位為食管入口。Teo等認(rèn)為，鼻咽癌患者放療后舌癌發(fā)病率明顯增高的原因是由于舌根及部分口腔黏膜組織放療過(guò)程中，照射野受到高劑量的照射。通常放療誘發(fā)腫瘤的發(fā)生部位存在如下規(guī)律：①如鼻腔后份、鼻咽、磨牙區(qū)牙齦及上頜竇后1/3、頸部等靠近放射野中心的位置，受照劑量高于周邊，這可能導(dǎo)致這些位置易發(fā)生誘發(fā)腫瘤；②如幾乎全部外耳道、大部分上頜骨、全頸部等部位受照射體積越多越易發(fā)生。

放療誘發(fā)惡性腫瘤在全身各個(gè)部位所需要的劑量不盡相同，也較難確定，但大劑量的照射將增加誘發(fā)腫瘤的概率，而3000～6000cGy的劑量范圍是大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可的。NCI有一項(xiàng)針對(duì)放射治療霍奇金淋巴瘤的研究表明，只有高劑量照射才可能產(chǎn)生誘發(fā)腫瘤。從射線種類(lèi)來(lái)看，可能由于不同組織吸收射線的能力不同，及深、淺部受到照射劑量不同等因素的影響，在采用60Co和（或）深部X線照射時(shí)更易誘發(fā)腫瘤。

4治療及預(yù)后   放射線誘發(fā)惡性腫瘤惡性程度高，浸潤(rùn)性強(qiáng)，療效較差，治療原則為以手術(shù)為主的綜合治療。因?yàn)榉派渚€可以使得照射區(qū)域內(nèi)的毛細(xì)血管出現(xiàn)閉塞和纖維增生，從而導(dǎo)致區(qū)域內(nèi)血供下降，其細(xì)胞對(duì)放療和化療均不能做出很好的應(yīng)答，所以誘發(fā)腫瘤對(duì)放化療均不敏感，因此對(duì)于有手術(shù)適應(yīng)證的患者考慮首選外科治療。對(duì)不適宜手術(shù)的患者或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者可考慮行放療、化療及聯(lián)合分子靶向治療。在行手術(shù)切除時(shí)需行保留安全邊緣的擴(kuò)大性手術(shù)。雖然一般都主張?jiān)诔醮问中g(shù)時(shí)盡量將腫瘤徹底切除，并獲得充分的安全切緣，但由于頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，空間狹小，許多重要結(jié)構(gòu)相互毗鄰，很難進(jìn)行非常徹底的根治性手術(shù)，對(duì)于侵襲性強(qiáng)、惡性度高的誘發(fā)性腫瘤尤其難以達(dá)到，如果強(qiáng)行切除，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至?xí)＜吧?/p>

NPC放療后誘發(fā)腫瘤預(yù)后差，患者中位生存時(shí)間為 28.8~42個(gè)月，其中以病理類(lèi)型為肉瘤者預(yù)后更差。King等認(rèn)為放療誘發(fā)的肉瘤由于惡性程度高，腫瘤距大血管較近，根治手術(shù)難以實(shí)現(xiàn)；照射野再次放療受到限制、照射區(qū)化療相對(duì)不敏感、治療原發(fā)腫瘤后免疫功能低下等因素均導(dǎo)致放療誘發(fā)肉瘤患者的預(yù)后較肉瘤原發(fā)者差。我們于2012~2018年治療7例NPC放療后誘發(fā)鼻腔、鼻咽、鼻竇的肉瘤患者，3例多次行手術(shù)治療，盡管初次手術(shù)時(shí)切緣陰性，但均于3年內(nèi)死于復(fù)發(fā)和全身轉(zhuǎn)移，可見(jiàn)NPC放療后誘發(fā)肉瘤患者預(yù)后更差。

伍國(guó)號(hào)等經(jīng)過(guò)隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，放療組和手術(shù)組3年無(wú)瘤生存率分別為34.4%、64.0%，5年無(wú)瘤生存率分別為18.8%、36.0%，手術(shù)組預(yù)后較放療組好。Xi等對(duì)53例誘發(fā)腫瘤中49例進(jìn)行治療，認(rèn)為能否完全切除腫瘤是影響生存率的惟一因素。Chan等報(bào)道放療誘發(fā)腫瘤根治性手術(shù)的切緣陽(yáng)性者中位生存期為2.21年，總的5年生存率為24.2%，切緣陰性者預(yù)后明顯優(yōu)于陽(yáng)性者。

綜上所述，NPC放療后誘發(fā)的惡性腫瘤與放療劑量有關(guān)，劑量越大，越容易誘發(fā)惡性腫瘤，其臨床治療效果差，預(yù)后不良，盡早施行根治性切除手術(shù)是治療首選。因此如何減少放療劑量以減少NPC放療后誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生，提高手術(shù)技術(shù)水平是提高NPC放療后患者生存率與生活質(zhì)量的關(guān)鍵。