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作者：Michael 導(dǎo)語 同一基因組的癌細(xì)胞為何對(duì)同一療法產(chǎn)生不同的治療療效呢？目前已知很多原因會(huì)導(dǎo)致這一現(xiàn)象的產(chǎn)生。最近，來自西奈山和IBM的研究人員通過對(duì)TNF相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的誘導(dǎo)和使用一個(gè)新的統(tǒng)計(jì)方法，證明可變線粒體豐度與細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡反應(yīng)相關(guān)。  在文章中，研究人員通過定量數(shù)據(jù)分析和建模，將這種效應(yīng)歸因于線粒體表面促凋亡蛋白Bax / Bak的可變有效濃度。此外這項(xiàng)研究表明，用于癌癥治療的抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑可能會(huì)增加細(xì)胞反應(yīng)的多樣性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抵抗力。該研究發(fā)表于近期的《Nature Communications》雜志。 相同基因組成的個(gè)體細(xì)胞通常對(duì)環(huán)境變化有不同的反應(yīng)。 對(duì)于細(xì)胞死亡可用分?jǐn)?shù)響應(yīng)來衡量其數(shù)量的改變。 這些類型的反應(yīng)歸因于細(xì)胞內(nèi)在的隨機(jī)過程和生物化學(xué)成分（如蛋白質(zhì)）的豐富程度，但細(xì)胞器對(duì)其的影響仍在研究中。 為了促進(jìn)正常功能，我們的身體每天要通過細(xì)胞凋亡機(jī)制消除數(shù)十億個(gè)細(xì)胞。線粒體也可以作為細(xì)胞凋亡激活的催化劑，某些抗癌藥物通過激活這一過程發(fā)揮作用。由于這一機(jī)制的存在，研究人員做出了這樣的假設(shè)：當(dāng)具有相同基因組成但具有不同數(shù)量線粒體的癌細(xì)胞暴露于促進(jìn)細(xì)胞凋亡的相同藥物時(shí)，其可能產(chǎn)生不同的細(xì)胞死亡易感性。在暴露各種類型的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑后，西奈山和IBM研究小組研究了凋亡藥物濃度與存活細(xì)胞內(nèi)線粒體的豐度之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)存活的細(xì)胞比未處理的細(xì)胞具有更多的線粒體。這有力地表明線粒體較少的細(xì)胞更有可能對(duì)某些藥物治療產(chǎn)生相應(yīng)的抗性。  為了分析這些數(shù)據(jù)，研究人員使用稱為DEPICTIVE的數(shù)學(xué)框架（通過推導(dǎo)方差解釋來明確參數(shù)對(duì)細(xì)胞間變異性的影響）來量化由線粒體豐度引起的細(xì)胞存活或死亡的變異性。該框架明確了線粒體的可變性對(duì)促凋亡藥物具有不同的適應(yīng)性，其變異程度高達(dá)30％。 BM研究院轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Pablo Meyer博士表示，“通過加強(qiáng)我們對(duì)線粒體變異與藥物反應(yīng)之間關(guān)系的理解可能會(huì)有利于開發(fā)出更有效的靶向癌癥治療，這也使我們能夠找到解決耐藥性問題的新方法”。  這項(xiàng)研究明確了腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體豐度與腫瘤細(xì)胞抗性產(chǎn)生密切相關(guān)，但這不僅限于個(gè)體之間的差異，而是在同一個(gè)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞間也存在線粒體豐度的差異，因此，這也給未來的藥物開發(fā)帶來了相應(yīng)的困難。同時(shí)這項(xiàng)研究也證明了用于癌癥治療的抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑可能會(huì)增加細(xì)胞反應(yīng)的多樣性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抵抗力，這或許對(duì)當(dāng)前抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑的使用提出了更為苛刻的使用條件，醫(yī)生是否會(huì)考慮使用該藥后其導(dǎo)致的抗性增加呢？這一點(diǎn)我們不得而知，但我們可以肯定的是目前仍需要大量臨床數(shù)據(jù)來揭示這兩者之間的關(guān)系。 參考文獻(xiàn): Marc R. Birtwistle, Gustavo Stolovitzky,Pablo Meyer . Mitochondrial origins of fractional control in regulated cell death |
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