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BRAF是黑色素瘤的重要驅(qū)動(dòng)基因。BRAF蛋白質(zhì)第600位氨基酸的突變占所有BRAF突變的60%-80%，以纈氨酸（V）突變?yōu)楣缺彼幔‥）（BRAF V600E）最為常見。NCCN指南推薦轉(zhuǎn)移性BRAF V600型突變惡性皮膚黑色素瘤的一線治療方案包括：免疫治療和小分子靶向治療，兩者之間如何權(quán)衡，本期病例解讀為你揭秘。 病例詳情 基本情況： 患者，女，58歲，因“背部黑痣逐漸增大，久潰不愈2月”就診外院。 2018.03.19于外院行“背部皮膚腫物切除術(shù)”，術(shù)后病理：惡性黑色素瘤并皮內(nèi)痣首先考慮，四周及基底切緣陰性。 2018.03.30復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診示：背部惡性黑色素瘤（起源于色素痣惡變），Clark分級(jí)IV，Breslow厚度4.0mm，切緣未見累及。 2018.04.08分子病理檢測(cè)：BRAF V600E突變（+） 2018.05.02于外院“背部腫物擴(kuò)大切除術(shù)”，術(shù)后病理未見腫瘤殘留。 診斷：惡性黑色素瘤 T3bN0M0，IIB期。 2018.6外院術(shù)后行干擾素+白介素治療，具體不詳。 2018.9.7當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腹部CT示：肝左外葉占位，考慮惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤？ 2018.9.11全身PET-CT示：黑色素瘤治療后，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)、肝臟腫塊、肝門區(qū)淋巴結(jié)PDG代謝異常增高，結(jié)合病史，考慮腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移所致。余未見明顯異常。 治療經(jīng)過： 2018.9.13 開始口服靶向治療：維莫非尼 960mg bid。患者服藥后主訴：皮疹痛、關(guān)節(jié)酸痛、光敏感、胃納差。 2018.10.22外院復(fù)查CT示：肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前縮小，但患者皮炎及四肢肌肉酸痛不適，無法耐受。 予減量口服靶向治療：維莫非尼 720mg bid +曲美替尼，患者因視力異常無法耐受停藥。 2018.12.06 我院胸部+上腹部平掃+增強(qiáng) CT示：1. 左肺下葉條片狀影，傾向良性病變；2. 兩側(cè)胸膜增厚、鈣化；3. 右肝低密度灶，考慮囊腫。附見：左側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)。 療效評(píng)價(jià)：CR。 2018.12.06，胸部+上腹部平掃+增強(qiáng) CT 免疫治療（身高161cm； 體重41kg）：2018.12.25、2019.01.17、2019.02.11分別予以帕博利珠單抗 100mg 靜滴 once。 2019.02.18 我院胸部+上腹部平掃+增強(qiáng) CT示：（對(duì)比2018-12-05CT）1. 左肺下葉條片狀影，傾向良性病變，較前相仿；2. 左肺上葉緊鄰分布小結(jié)節(jié)，炎性可能性大；3. 兩側(cè)胸膜增厚、鈣化，較前相仿；4. 右肝低密度灶，考慮囊腫，較前相仿；5. 兩側(cè)腋窩小淋巴結(jié)顯示。附見：甲狀腺左側(cè)葉多發(fā)結(jié)節(jié)。 2019.02.18，胸部+上腹部平掃+增強(qiáng) CT 專家討論 高全立：患者初始治療時(shí)，腫瘤負(fù)荷相對(duì)較大，使用維莫非尼后，療效達(dá)到了CR，后續(xù)患者因視力異常而停藥，改用免疫治療。那么針對(duì)有BRAF突變的患者，應(yīng)該首選靶向藥物還是免疫治療呢？?jī)煞N藥物的選擇需根據(jù)患者具體情況和藥物特點(diǎn)而定。靶向藥物起效快，有效率高，持續(xù)時(shí)間短，約6-8個(gè)月，而免疫治療起效慢，中位起效時(shí)間約12周，有效率低，約35%，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至部分患者可達(dá)到臨床治愈的效果。若患者基線腫瘤負(fù)荷大，身體狀況差，應(yīng)傾向于靶向治療，快速控制腫瘤，而不選用起效慢，有效率低的免疫治療；若患者基線腫瘤負(fù)荷小，身體狀況良好，則優(yōu)先選用免疫治療。 曹君：抗PD-1治療最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī)？比較抗PD-1治療用于二線和一線患者的療效來看：用于一線較二線生存獲益更顯著；與用于前線治療相比，抗PD-1用于后線治療時(shí)反應(yīng)更差，且先于靶向治療使用，可帶來更多獲益。基線腫瘤負(fù)荷與治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)有關(guān)，腫瘤負(fù)荷較重可顯著影響抗PD-1治療反應(yīng)；在腫瘤負(fù)荷較小的輔助治療階段使用抗PD-1治療，可給患者帶來顯著的生存獲益。 補(bǔ)充閱讀 2014年一項(xiàng)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)先使用免疫治療的惡性黑色素瘤患者，生存優(yōu)于先使用靶向藥物治療的患者，PFS可延長(zhǎng)1.1個(gè)月（6.7m VS5.6m），OS可延長(zhǎng)6.2個(gè)月（19.6m VS 13.4m） 2014年回顧性研究，PFS、OS數(shù)據(jù) 2017年研究證實(shí)：先使用BRAF抑制劑治療可影響患者對(duì)后續(xù)免疫治療的應(yīng)答，或者是因?yàn)槎€治療療效低于一線，反之也成立。 2018年真實(shí)世界研究進(jìn)一步證實(shí)：在BRAF突變患者中，先使用BRAF抑制劑可能導(dǎo)致后續(xù)抗PD-1治療失敗。在接受過BRAF抑制劑治療的突變患者中，起始PD-1治療后快速死亡（≤3個(gè)月）的患者比例顯著增高（55.2% VS 20%，p=0.014）。 2018年真實(shí)世界研究 此外，后線患者中基線腫瘤負(fù)荷較大，也可能影響抗PD-1治療反應(yīng)。 后線治療中，腫瘤負(fù)荷與PD-1治療反應(yīng) 2016年一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入了37例參與了KEYNOTE 001研究的黑色素瘤患者，對(duì)患者臨床特征和掃描情況進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療中獲得CR的患者基線腫瘤顯著更小，提示基線腫瘤負(fù)荷與抗PD-1治療的抗腫瘤反應(yīng)有關(guān)。 療效與腫瘤大小均值的統(tǒng)計(jì)分析 2018年KEYNOTE 001亞組分析提示：基線腫瘤負(fù)荷越小，抗PD-1治療獲得CR的可能性越大。根據(jù)基線腫瘤大小分層，觀察不同基線腫瘤大小患者的總緩解率發(fā)現(xiàn)：隨著基線腫瘤大小的增加，患者CR率顯著下降，在腫瘤大小為1-5cm的患者中，有35.4%的患者獲得了CR，而在≥20cm的患者中，沒有患者可以獲得CR。 2018年，KEYNOTE 001亞組分析 2018年一項(xiàng)事后分析對(duì)基線腫瘤負(fù)荷與抗PD-1治療反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行了深入的探索。研究探討了基線腫瘤大小對(duì)pembrolizumab治療的黑色素瘤患者預(yù)后的影響，對(duì)keynote 001研究中583例基線腫瘤可測(cè)量的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，結(jié)果發(fā)表在2018年《 Clin Cancer Res 》(IF＞10)雜志上。 結(jié)果證實(shí)：接受抗PD-1治療的患者中，基線腫瘤負(fù)荷較小（低于中位值）的患者ORR、DCR、CR顯著優(yōu)于基線腫瘤負(fù)荷較大的患者（高于中位值）。 基線腫瘤負(fù)荷對(duì)抗PD-1治療臨床反應(yīng)的影響 以腫瘤大小中位值進(jìn)行分組，比較兩組患者的OS，結(jié)果顯示：腫瘤大?。贾形恢档幕颊逴S顯著延長(zhǎng)，基線腫瘤大小是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 腫瘤大小分布于中位值兩側(cè)的患者OS 觀察基線腫瘤大小對(duì)OS的影響，結(jié)果顯示：基線腫瘤大小對(duì)OS產(chǎn)生持續(xù)的影響。 基線腫瘤大小對(duì)OS的影響 一項(xiàng)小樣本研究顯示：抗PD-1用于新輔助階段較輔助治療時(shí)具有良好的療效。
抗PD-1分別用于輔助治療和新輔助治療的療效 附：基線腫瘤較大影響抗PD-1免疫治療反應(yīng)的機(jī)制。 基線腫瘤較大可能通過多重機(jī)制影響抗腫瘤免疫的反應(yīng)：1. 影響抗原可利用性；2. 改變T細(xì)胞受體多樣性；3. T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的充分性4. 免疫細(xì)胞效應(yīng)器進(jìn)入到腫瘤的深度。 |
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