作者： 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科 陳含笑 斯璐

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報

病例1

患者，男，31歲，被確診為右背部惡性黑色素瘤擴(kuò)切術(shù)后(pT2N0M0Ⅳ)期;右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃術(shù)后反復(fù)復(fù)發(fā)，肺轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移。

診療過程

2013年9月16日背部黑痣擴(kuò)切病理檢查報告惡性黑色素瘤，腫瘤厚度>2mm，核分裂>10/10個高倍視野(HPF)?；驒z測示BRAFV600E突變。

2013年10月28日給予大劑量干擾素治療，重組人干擾素α-2b注射液18MIU、d1～d5/w，共4w，隨后9MIU、tiw共11個月。診療過程2014年11月發(fā)現(xiàn)右腋窩淋巴結(jié)腫大，無疾病生存(DFS)期為14個月。

2015年1月14日右腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理檢查示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1/19)。

2015年5月25日右腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)行手術(shù)切除，病理檢查報告轉(zhuǎn)移。

2015年6月正電子發(fā)射體層攝影(PET)/CT示右腋窩局部復(fù)發(fā)及皮下轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移。

2015年9月CT掃描示肝臟多發(fā)新結(jié)節(jié)、考慮轉(zhuǎn)移，雙肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展，右腋窩多發(fā)淋巴結(jié)較前增大。

2015年9月28日一線給予1個周期替莫唑胺200mg/m2、d1～d5，聯(lián)合索拉非尼200mgbid、d1～d28。

病例2

患者，男，70歲，被確診為肛管惡性黑色素瘤術(shù)后(pTxN0M1Ⅳ期);左腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右肛提肌旁轉(zhuǎn)移，盆底轉(zhuǎn)移，右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移。2012年3月5日因“間斷肛門流血1個月”行腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)直腸腫物，局部切除活檢示惡性黑色素瘤。

2012年3月26日經(jīng)腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)后病理檢查示直腸肛管惡性黑色素瘤，浸潤淺肌層，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移(0/13)。

2012年7月17日至2013年8月17日大劑量干擾素治療，予重組人干擾素α-2b注射液18MIU、d1～d5/w，共4w，隨后9MIUtiw共11個月。

2013年9月16日PET/CT示盆底右側(cè)及左腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，DFS期為18個月。

2013年9月21日采用替莫唑胺+順鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素一線3個周期，評效疾病進(jìn)展(PD)。

2013年12月13日采用紫杉醇+卡鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素二線治療5個周期，同時盆腔放療18次，評效疾病穩(wěn)定(SD)。

2014年9月17日肝轉(zhuǎn)移，無進(jìn)展生存(PFS)期9個月。

2014年10月患者赴日本就診，接受6個周期nivolumab[程序性死亡分子1(PD-1)單抗]治療。

2015年3月肝臟轉(zhuǎn)移，評效PD。

2015年5月患者死于腫瘤進(jìn)展。

討論

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，靶向治療及免疫治療在腫瘤治療中的作用及與腫瘤基因突變之間聯(lián)系的研究得到了越來越多的關(guān)注，而且在黑色素瘤中的應(yīng)用“風(fēng)頭正勁、獨領(lǐng)風(fēng)騷”，即便如此，如何在“合適的時機(jī)”為“合適的患者”選擇“合適的治療方式”仍是臨床醫(yī)生應(yīng)該重點思考的問題。

晚期黑色素瘤靶向治療的回顧與展望

國內(nèi)多中心研究顯示，達(dá)卡巴嗪(黑色素瘤化療的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物)有效率僅3.7%，PFS期僅1.5個月，治療效果極差。

近年來，隨著黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的發(fā)現(xiàn)，晚期黑色素瘤的治療也得到了極大的推動，以BRAF激酶抑制劑為主的靶向治療仍是研究熱點。

2011年，vemurafenib(BRAFV600E抑制劑)被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療，標(biāo)志著惡性黑素瘤靶向治療大門的開啟。Vemurafenib有效率約為50%，PFS期延長至半年左右，顯著改善了晚期黑色素瘤患者的生存。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，vemurafenib耐藥后會出現(xiàn)“爆發(fā)式”進(jìn)展，NRAS繼發(fā)突變可能是“罪魁禍?zhǔn)住薄Ｒ虼?，科學(xué)家們使用dabrafenib(BRAFV600抑制劑)聯(lián)合trametinib(MEK抑制劑)治療這部分患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率進(jìn)一步提高至70%左右，PFS期延長至12個月左右。FDA于2013年批準(zhǔn)dabrafenib聯(lián)合trametinib治療晚期BRAFV600突變的黑色素瘤患者。

因為上述BRAF抑制劑或MEK抑制劑在國內(nèi)尚處于臨床研究階段或預(yù)研究階段，短期內(nèi)難以上市。某些經(jīng)濟(jì)情況好的患者會自行去美國或我國香港購藥，但是價格昂貴，BRAF抑制劑單藥每月價格大約8萬元人民幣，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑每月價格大約14萬人民幣。

索拉非尼是首個在中國成功上市的泛RAF激酶抑制劑，作用于RAF、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板源性生長因子受體β(PDGFR-β)、c-KIT和FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT-3)，可以同時抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路及腫瘤新生血管的形成。因此，我們?yōu)橥砥诤谏亓龌颊哌x用能覆蓋BRAF靶點的藥物-索拉非尼，病例1的臨床轉(zhuǎn)歸提示半量索拉非尼使用也能獲得很好的療效，似乎可以期待以索拉非尼為基礎(chǔ)的“經(jīng)濟(jì)型”方案未來能夠作為BRAF突變患者的一項選擇。

晚期黑色素瘤免疫治療的回顧與展望

黑色素瘤的免疫治療目前已有了很多令人振奮的研究成果，也給黑色素瘤患者帶來了福音，在國內(nèi)逐漸得到了越來越多的認(rèn)可;其中，近兩年“紅得發(fā)紫”的抗PD-1的單抗在多個國際大會中開啟“刷屏模式”，頻頻“出鏡”。

Nivolumab阻斷了PD-1對T細(xì)胞的抑制作用，從而激活腫瘤患者體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮殺瘤效應(yīng)。2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上發(fā)布的一項臨床研究顯示，在107例接受治療的黑色素瘤患者中，31%獲得客觀緩解。臨床Ⅰ期研究顯示，全部5個劑量試驗組均獲緩解，中位生存期16.8個月，其中3kg/mg組患者的中位生存期為20.3個月，而隨后的Ⅲ期臨床研究因明顯延長總生存(OS)期而被提前終止。

對BRAF突變的患者，抗PD-1治療也有效。一項在BRAF突變患者中比較PD-1單抗和達(dá)卡巴嗪療效的研究顯示，抗PD-1治療組1年生存率72.9%，而達(dá)卡巴嗪組僅42.1%。更令人驚訝的是，PD-1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗治療的有效率達(dá)43%，1年生存率高達(dá)85%，2年生存率79%。

然而，有陽光的地方總會有陰影。PD-1單抗主要是通過重建機(jī)體免疫系統(tǒng)來達(dá)到識別和破壞腫瘤的目的，治療起效緩慢，約4～6個月后腫瘤才開始縮小，甚至有的病例12個月后才起效。PD-1單抗的優(yōu)勢可能更多地體現(xiàn)在持續(xù)發(fā)揮療效方面。所以，對于疾病進(jìn)展迅速的晚期黑色素瘤患者，例如上述病例2，單獨給予PD-1單抗治療可能并不能迅速有效地控制病情，在這種情況下，選擇初始抗腫瘤效應(yīng)較強(qiáng)的化療及靶向治療藥物（內(nèi)皮抑素，恩度），可能是更合適的方案。

基于靶向治療和免疫治療的臨床有效性形式的不同，也有學(xué)者提出，聯(lián)合應(yīng)用靶向治療和免疫治療或許能實現(xiàn)互補(bǔ)，各取所長，值得期待，但未來還需要進(jìn)一步開展臨床研究來驗證。