章星琪:難治性斑禿的診治經(jīng)驗·365醫(yī)學網(wǎng)

昵稱1731278 2019-03-01

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　　斑禿是一種非瘢痕性的炎癥性脫發(fā)性疾病，常見的臨床表現(xiàn)是頭部出現(xiàn)邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)。大約半數(shù)患者病情反復發(fā)作，可遷延數(shù)年或數(shù)十年，少數(shù)患者病情嚴重，可進展成全禿(全部頭發(fā)脫落)，甚至普禿(全部頭發(fā)和全身體毛脫落)。斑禿的發(fā)病因素未徹底明了，至今尚無一種治療方法能夠根治本病，預防復發(fā)。然而，對此病實質(zhì)的深刻認識在臨床治療具有很大的指導意義。
　　難治性斑禿一般是指重癥斑禿，其定義是全/普禿、脫發(fā)面積大于50％的復發(fā)性多發(fā)性斑片型、彌漫型斑禿，特點是難治、易復發(fā)，治療目的是生發(fā)，重點在于選擇適合患者個體特點的療法，通過消炎或產(chǎn)生炎癥的方法，打破毛囊周期的長期休止期狀態(tài)，啟動生長期。由于目前尚不能解決斑禿的復發(fā)問題，治療中需要十分注意避免長期使用藥物帶來的嚴重副作用，對于難治的重癥患者，遮飾不失為一種有效的治療手段。下面就斑禿的研究現(xiàn)狀、重癥斑禿的臨床特點、治療選擇和復發(fā)相關因素等問題，結合我脫發(fā)?？频闹委熃?jīng)驗和現(xiàn)今世界上本領域的研究進展，探討斑禿治療的有效療法和選擇。
1 斑禿的臨床研究現(xiàn)狀
　　1.1 斑禿皮損的病理改變斑禿脫發(fā)皮損的基本病理特點為炎癥細胞浸潤和毛囊的退行性變，炎癥浸潤以單核巨噬細胞、T細胞為主，急性期和亞急性期炎癥浸潤明顯。亞急性期休止期毛囊增多，慢性期則炎癥浸潤不明顯，存在毛囊微小化和營養(yǎng)不良的生長期毛囊。尚有一些病變不為人所熟悉，如在急性期和亞急性期出現(xiàn)散在的嗜酸性白細胞浸潤、在快速進展的患者皮損中毛乳頭附近出現(xiàn)的肉芽腫。永久性毛囊處外毛根鞘外周性細胞液化變性也是近來發(fā)現(xiàn)的斑禿病理改變之一。
　　病理改變與臨床表現(xiàn)有密切聯(lián)系，可以解釋慢性期患者激素治療不敏感的原因，即由于此時炎癥細胞浸潤不多，激素不能通過抑制炎癥細胞而起到生發(fā)的作用，此時毛囊的持續(xù)性退行期可能是由Th1助炎癥因子如IFN－γ等來維持。
　　1.2 發(fā)病機制探討①遺傳因素。斑禿全基因組相關研究發(fā)現(xiàn)斑禿與NK細胞受體NKG2D、ULBP6、Treg、CTLA－4、IL－2/IL－21、CD25(IL－2ＲA)等有關;②免疫反應類型。斑禿患者頭皮內(nèi)有以Th1為主的Th1/Th2失衡，尤其是真皮淺層為甚，局部免疫治療法即人工性接觸性皮炎治療斑禿的機理可能是斑禿和皮炎同為Th1，相互拮抗所致;③毛囊免疫豁免現(xiàn)象的破壞。毛球被認為是免疫豁免器官之一，而非特異性刺激，如感染、局部創(chuàng)傷、炎癥等可引起助炎因子(IFN－γ，TNF－α等)的釋放而引起生長期毛球異常表達MHC－I分子，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，導致CD8+T細胞識別和攻擊殺傷毛囊上皮細胞，以致斑禿發(fā)病;④自身免疫。直接證據(jù)是毛囊自身抗體的存在，間接的證據(jù)包括斑禿患者同患其他自身免疫性疾病如甲狀腺炎和白癜風的機率比正常人群高。
2 重癥斑禿的臨床現(xiàn)象
　　2.1 流行病學情況斑禿好發(fā)于青中年，有報道海外華人的發(fā)病率為3．8％，且85．5％的患者于40歲前發(fā)病。發(fā)病年齡與斑禿的病情嚴重程度成反比，兒童斑禿進展快、病情重，容易發(fā)展為全/普禿;而老年人發(fā)生的斑禿病情較輕，很少發(fā)展成全/普禿。
　　2.2 發(fā)病因素遺傳因素、自身免疫因素、過敏因素和神經(jīng)精神因素等是斑禿患者常見的發(fā)病因素。
　　2.3 臨床特點①全/普禿患者可伴有甲營養(yǎng)不良，多表現(xiàn)為多發(fā)性甲凹點。眉睫毛、腋毛、陰毛、體毛的脫失往往在頭部脫發(fā)之后，治療后隨頭部毛發(fā)生長而好轉;②部分復發(fā)性患者有明顯的季節(jié)性因素，春夏季多發(fā)，秋冬季好轉;③部分重癥和早發(fā)的患者伴有AD和塵螨過敏，而且與AD相似，表皮的聚絲蛋白和維生素D受體減少;④全/普禿和重癥患者的血清炎癥因子往往升高，以Th1助炎癥因子為主;⑤小兒斑禿特點是進展快，重型多，復發(fā)快，合并特應性皮炎(AD)多;⑥除上述的特點和全/普禿的穩(wěn)定性外，斑禿的病程、病情嚴重程度及其復發(fā)情況存在不可預見性(unpredictability)，往往無法預告，在對患者進行病情通報時需要知曉這一點;⑦合并癥除AD外，尚有白癜風、甲亢、干燥綜合征、紅斑狼瘡等，需要注意同時進行治療。
　　2.4 皮膚鏡特點特征性的皮膚鏡征象是黃點征、黑點征、斷發(fā)、短毳毛(長度＜10mm)和感嘆號發(fā)，后者為毛發(fā)近皮膚處逐漸變細，色素減少，形成上粗下細的感嘆號形態(tài)，是斑禿的特征性改變。另外，同一條毛干的不同部位粗細不一也是斑禿的特征性改變。與感嘆號發(fā)一樣，多發(fā)生于斑禿的急性脫發(fā)過程，與近期內(nèi)毛囊營養(yǎng)不良有關。黑點征、斷發(fā)和感嘆號發(fā)的存在表示毛囊的損害仍在進行，病情處于活動期，或提示治療仍需繼續(xù)。
3 重癥斑禿治療原則和理念
　　3.1 對患者病情通報、咨詢和心理治療由于斑禿影響美容和心理健康，對重癥斑禿患者的治療情況通報至關重要。目前斑禿無根治方法，有效的治療方法有多種，但是沒有哪一種療法對所有斑禿患者都有效，而且任何有效的治療方法均不能防止斑禿病情復發(fā)。疏導病人對本病有正確認識，對療效的期望不能過高，心理治療在本病治療中占重要地位。遮飾不失為一種有效的方法，放棄治療并不等于放棄希望，斑禿發(fā)病機制的研究是熱門領域，新的治療方法也正在不斷地涌現(xiàn)。
　　3.2 預防積極治療早期和進展期的多發(fā)斑片型患者，盡量縮短無毛時期，防止病情加重、局部病態(tài)免疫平衡和重癥斑禿的產(chǎn)生。積極的治療能夠打破皮損內(nèi)的炎癥格局的平衡，減少記憶性T細胞的產(chǎn)生。針對前述的四個發(fā)病因素，盡量減少精神因素的作用，對過敏原進行探查和必要時脫敏治療。
　　3.3 治療原則以生發(fā)達到美容標準為目的，但需避免治療的副作用。除此之外，藥物治療的負面因素還有經(jīng)濟負擔和心理負擔，患者要承受病情復發(fā)時的負面情緒和心理打擊。然而，斑禿患者負面心理效應會影響總的健康情況如患焦慮和抑郁癥，出現(xiàn)社會、工作和個人問題。因此，需要根據(jù)患者的具體情況選擇合理的治療方案。
　　重要的參考因素是斑禿對軀體健康沒有直接的損害，目前尚無確切療效的治療，而且重癥患者不能根治，常常復發(fā)。對治療效果不好的重癥患者可以僅使用遮飾，有時放棄藥物治療也是一個較好的選擇。
　　2012年英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的斑禿治療指南，十分保守，對重癥斑禿僅推薦接觸性免疫療法和假發(fā)(見下)。

4 重癥斑禿的常用療法
　　4.1 皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇激素抑制多種免疫細胞，強的松用量0．5mg/(kg·d)對急性期、進展期、病程短、面積小的斑禿患者、重癥患者中病程短且毛發(fā)有再生現(xiàn)象者有較好的療效，而慢性期、全/普禿、帶狀型(發(fā)際線處出現(xiàn)脫發(fā))患者，激素療效不佳，生發(fā)往往不均勻，即具有無毛區(qū)域，或者毛發(fā)生長緩慢，或者僅為生長營養(yǎng)不良的小毳毛。斑禿病情復發(fā)時，激素重復使用效果漸減，即要用越來越大的劑量方能維持毛發(fā)的生長，而大劑量的激素具有多種副作用，弊大于利。另外，由于有慮于激素引起過早骨骺愈合，小兒斑禿不提倡使用系統(tǒng)性激素治療。
　　4.1.1 強效激素封包適應癥是兒童重癥斑禿、不適宜系統(tǒng)性激素治療的成人重型斑禿。具體用法是使用鹵米松軟膏(澳能軟膏，香港澳美藥廠)于臨睡前頭部外涂，少許按摩，塑料浴帽封包過夜。每周連用6天，停用1天。一到兩個月后待小毳毛長出，逐漸減量至每周連用3天或2天，停1天，或隔天使用，治療時間一般需要半年以上。我們治療59例兒童斑禿患者，有效率達到82．6％。由于此療法不需服藥和系統(tǒng)性使用激素，而且相對簡單、安全，患者和家屬的順從性較好。
　　副作用發(fā)生率61％，為皮膚萎縮變薄及毛細血管顯露、毛囊炎、多毛。封包用法提升藥物的滲透性、持久性、局部抗炎效果和療效，但并不能使起效時間提早。我們監(jiān)測了患兒治療前、治療3個月后的尿皮質(zhì)醇、外周血ACTH和血清皮質(zhì)醇水平，結果均在正常值范圍內(nèi)。使用封包暫未觀察到系統(tǒng)性不良反應，即并無滿月臉等副作用，提示了其在治療兒童斑禿上的安全性。一年內(nèi)復發(fā)率為44．7％，經(jīng)分析與發(fā)病年齡、病程、脫發(fā)面積及毛發(fā)再生均勻程度之間未見明顯相關關系，考慮可能是由于例數(shù)較少的原因。
　　4.1.2 局部注射適應癥是單發(fā)斑片型或數(shù)目少的多發(fā)斑片型。優(yōu)點是皮損局部的藥物濃度高，系統(tǒng)性副作用少。但缺點是生發(fā)呈蔟狀，以及局部萎縮，有時是不可復性。
　　4.1.3 長效激素肌注適應癥是病程較短(兩年內(nèi))、進展性、未使用過激素治療的多發(fā)斑片型、彌漫性和全/普禿患者。兒童患者不宜使用。我們使用復方倍他米松注射液(得寶松)1毫升肌注，每3周1次，共3到4次。一般在注射第2次或第3次已經(jīng)能見到小毳毛生長，停藥的指征是脫發(fā)部位均有毳毛生長，而且比較均勻;皮膚鏡下無斷發(fā)、感嘆號發(fā)和黑點?；颊叽蠖嘈枰?次注射，但亦有2次足矣、或者4次尚未能達到有效的患者。后者可以使用少量口服激素(見下)。我們對130例患者的統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)本療法有效率為41％，彌漫性患者中療效尤佳。相比局部注射激素，其有效率較高，起效較快，生發(fā)均勻，可能減少復發(fā)率。但副作用較明顯，以女性為多見，如滿月臉、痤瘡、毛囊炎等，然而均為可復性。復發(fā)率約為40％左右。
　　4.1.4 口服激素適應癥同長效激素肌注，筆者僅使用于不能進行長效激素肌注者，用量為0．5mg/d，生發(fā)后逐漸減量，使用時間不超過半年?；蜷L效激素肌注療程已完成(注射滿4針后)，生發(fā)仍不均勻者，常僅用(10～15)mg/d，逐漸減藥，使用時間一般是(2～3)月。副作用同上。
　　4.2 局部免疫療法使用二苯環(huán)丙烯酮(Diphenylcyclopropenone，DPCP)外擦脫發(fā)區(qū)域頭皮，導致人工性接觸性皮炎，用藥3個月后在約半數(shù)的重癥患者中導致毛發(fā)再生。該法簡單易行，無需服藥，療效確切，且副作用較少，相對安全。但由于DPCP為化學制劑，并非藥物，施用者/科室/醫(yī)院需承擔一定程度的醫(yī)療風險，以及施用者職業(yè)暴露自身致敏導致接觸性皮炎的風險。適應癥是病程長、其他療法無效的重型斑禿。本組患者總有效率為60％左右，療效僅與脫發(fā)面積成負相關，即面積越小，療效越好，而與其它臨床資料無相關關系。副作用包括局部和系統(tǒng)性接觸性皮炎、區(qū)域淋巴結腫大、發(fā)熱、白癜風等。復發(fā)率為23％。
　　治療前血清IgE濃度較高預示接觸性皮炎嚴重，不能耐受治療。我們對血清細胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，單獨Th1升高者對DPCP治療反應良好，而Th1與Th2兩者均升高者對DPCP治療無效，而且治療前血清IL－4升高可作為治療效果不好的預測指標。該療法作用機理未明，推測可能是以Th1為主的人工性接觸性皮炎與同樣是以Th1為主的斑禿炎癥的對抗性競爭，引起局部免疫反應類型的改變，打破了導致毛囊退行性變的免疫平衡，毛囊重新進入生長期。
　　4.3 免疫抑制劑效果不佳如MTX，或者雖然有效但副作用較大如環(huán)孢素A，不提倡使用。抑制TNF－α的生物制劑對斑禿無效，甚至導致斑禿的發(fā)作。
　　4.4 其他療法JAK(Januskinase)抑制物tofacitinib(JAK3i)和ruxolitinib(JAK1/2i)已有臨床使用的報道，外用可逆轉C3H/HeJ小鼠的頑固性斑禿，系統(tǒng)性使用可使患者的重型斑禿好轉。I型細胞因子IFN－α和趨化因子CXCL9－11、CXCＲ3的拮抗劑也可以阻斷斑禿小鼠C3H/HeJ的病程進展。另外尚有口服復方甘草酸苷、中醫(yī)中藥辨證施治，梅花針，外用米諾地爾等。
　　4.5 遮飾假發(fā)、織發(fā)、發(fā)片、頭巾、假睫毛和半永久性化妝如紋眉。適應癥是由于各種原因暫時放棄藥物治療的患者，缺點是佩戴時可發(fā)生意外脫落、悶熱和容易出汗、不能進行游泳等活動。
5 療效和復發(fā)相關因素
　　影響療效的因素包括病程、病情嚴重程度、合并癥等。發(fā)病年齡小、病程長、合并特應性皮炎等是療效不佳的因素，而療效佳的因素包括病程短、脫發(fā)面積小、發(fā)病年齡較大。導致復發(fā)的因素與影響療效的因素相似，除此之外，我們在臨床上發(fā)現(xiàn)，治療后毛發(fā)生長不均勻呈蔟狀者較易復發(fā)。
6 治療經(jīng)驗－選擇適合病人個體的療法
　　選擇療法的參考因素是病程、年齡、病情嚴重程度、有無激素使用史、復發(fā)史、疾病對心理和日常生活的影響、患者居住地等。目的是盡早治療以減少復發(fā)率、減少系統(tǒng)性激素的使用，根據(jù)患者的具體情況，選擇副作用較小的有效療法。我脫發(fā)?？圃O立了斑禿診療的流程，供大家參考(圖1)。
　　6.1 病程特點病程以2年為界，2年以上可認為病程較長，此時脫發(fā)區(qū)域多已建立病態(tài)的免疫平衡狀態(tài)，脫發(fā)呈持續(xù)性，激素的敏感性較差。
　　6.2 兒童患者兒童患者治療中如果使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇容易出現(xiàn)副作用，使用局部免疫療法即人工性接觸性皮炎患兒難以配合且效果差。因此，15歲以下不用系統(tǒng)性激素、DPCP局部免疫療法，首選外用強效激素封包治療。
　　6.3 患者個人特點居住地在市內(nèi)或省內(nèi)的能夠接受每周1次來醫(yī)院進行DPCP治療。有系統(tǒng)性激素使用史并已經(jīng)復發(fā)的病人不考慮再次使用系統(tǒng)性激素，因為復發(fā)可能性很高。本病對心理和日常生活影響大的患者，應該考慮給予有效治療。
　　6.4 復發(fā)性斑禿的治療肌注長效激素或口服激素后脫發(fā)斑復發(fā)，如果只有個別小斑片可用口服美能，外用澳能封包。不影響美觀不要太積極治療。如果是大面積復發(fā)，可考慮口服激素、改用DPCP、或使用假發(fā)。使用DPCP后脫發(fā)斑復發(fā)可重新開始使用DPCP，濃度參照原來的最終濃度。
　　6.5 合并癥合并AD可使用抗組胺藥，干燥綜合征需要按照自身免疫性疾病的治療方案治療，甲亢則需接受內(nèi)分泌專科治療。
7 結論和展望
　　重型斑禿治療困難，多數(shù)病人對治療抵抗，而且即使有效，極易復發(fā)。因此，治療原則總體偏于保守，慎用系統(tǒng)性皮質(zhì)激素治療，后者僅用于活動性、進展性、病程短的重型患者，而不用于兒童、病程長的全/普禿。兒童斑禿可以首選強效激素封包治療，局部免疫療法對成人重癥斑禿的效果好，副作用少，但有效率較低。對難治性的部分病人，放棄藥物治療使用遮飾不失為一種良好的臨床處理選擇。