超進展在化療、靶向中亦可見，但發(fā)生率比免疫治療少。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的定義，判定標(biāo)準(zhǔn)包括：

（1）在免疫治療后第一次評價時進展，或至治療失敗時間（TTF）＜2月；

（2）腫瘤體積增加>50%；

（3）腫瘤增長速度（TGR）增加＞2倍。

在2017年初發(fā)表在CCR上的一篇文章指出，超進展在接受免疫治療患者中的發(fā)生率約為9%，而在老年患者（＞65歲）中則高達19%；超進展與腫瘤負荷、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD-L1表達水平無相關(guān)性，和高齡（>65歲）、差OS相關(guān)；主要見于PD-1/PD-L1抑制劑（兩種抑制劑發(fā)生率無差異）。

在2017年ESMO年會上，Singavi報道的242例晚期NSCLC患者中，超進展患者的中位OS僅為 3.5個月，研究同時發(fā)現(xiàn)MDM2/MDM4擴增、EGFR擴增和位于11q13位點的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等擴增與超進展發(fā)生存在相關(guān)性，推測這些基因變異可能是預(yù)測標(biāo)志物。緊隨其后，同年WCLC上Ferrara對333例接受過免疫治療的NSCLC患者分析中，超進展發(fā)生率為14％，OS僅為3.4個月。

除了MDM2/MDM4擴增、EGFR擴增外，PD1或PDL1單抗引發(fā)的其他信號旁路異常激活或適應(yīng)性免疫耐藥也可能是超進展的原因?？偟膩碚f，超進展的機制尚不明確，以下列舉幾個真實案例，供大家參考。

①男性患者，69歲，2015年3月診為肺鱗癌，放化療后原發(fā)病灶復(fù)發(fā)，二線使用nivolumab（Opdivo，O藥）治療（患者PDL1表達為0%）。免疫治療后，患者自訴呼吸困難，腫瘤開始進展。再經(jīng)兩周期O藥治療，CT顯示疾病明顯進展，患者開始三線化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）?；熀筮M展未控制，且出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎，遂靜脈給予左氧氟沙星及皮質(zhì)類固醇（強的松3天），同時口服潑尼松龍。經(jīng)治后患者癥狀改善。

②男性患者，83歲，2015年8月診為多形性肺癌，經(jīng)三線化療后胸腔積液出現(xiàn)，改用O藥四線治療（患者PDL1表達為60-70%）。三天后胸水增加，出現(xiàn)心包積液，遂行積液抽取。胸片發(fā)現(xiàn)肺部病灶減小，積液再無反復(fù)。復(fù)查時，CT示疾病達到PR（部分緩解），O藥一共持續(xù)使用了40周期。

圖a為CT下左上肺葉的病灶及胸腔積液

圖b為O藥治療3天后胸腔及心包積液增多

圖c為抽取積液后，病灶也隨之減小。

③女性患者，74歲，2017年4月診為晚期多形性肺癌，卡鉑+培美曲賽化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，改用替吉奧后各病灶進一步加重，遂用O藥三線治療。免疫治療后患者出現(xiàn)發(fā)熱及CRP（C-反應(yīng)蛋白）升高（14.05mg/dL），使用抗生素治療無效，CT下各病灶進展但未發(fā)現(xiàn)肺炎。隨即用美洛培南+地塞米松靜脈給藥，同時口服潑尼松龍。患者癥狀及指標(biāo)改善，CT下疾病達到PR，患者在停服O藥情況下疾病穩(wěn)定6個月。

圖a為O藥治療前CT下右肺葉的病灶

圖b為O藥使用10天后病灶增大，雙肺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移

圖c為使用大劑量激素后，肺部腫瘤縮小。

④女性患者，53歲，2017年8月診為晚期肺腺癌，經(jīng)二線化療后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)，放療后患者使用O藥治療（PDL1表達為1-5%）。1個周期后，肺部病灶明顯進展，CRP升高（14.06mg/dL），無感染癥狀。使用潑尼松龍后CRP改善，腫瘤明顯縮小，患者O藥維持6周期。

圖a為O藥治療前胸片示中及右下肺區(qū)

圖b為O藥使用后第15天的病灶

圖c為潑尼松龍使用后（O藥使用第22天）病灶縮小。

免疫治療雖然療效長久，但有10%的患者會出現(xiàn)超進展。結(jié)合以上案例，超進展表現(xiàn)除了病灶明顯增大外，還會出現(xiàn)肺炎、CRP增高、臨床癥狀加重等情況。對于超進展的急性期治療，案例中多以類固醇激素治療，控制體內(nèi)炎癥，佐以抗生素、胸水抽取等對癥處理，將患者從鬼門關(guān)救回。出現(xiàn)超進展的患者經(jīng)積極治療后，可以達到疾病緩解的療效，尤其是多形性肺癌患者（案例2及3）超進展時經(jīng)過緊急處理，可以長期使用免疫維持治療。目前超進展的預(yù)測因子尚不明確，綜合臨床研究，MDM2/MDM4、EGFR突變及年齡都可能是其不良預(yù)測因子。

接受免疫治療的人群中約1%-10%的患者經(jīng)歷了腫瘤病灶先增大，再減小的“假性進展”。針對這類患者，應(yīng)該愉快地選擇繼續(xù)用藥。但臨床上假性進展及真實進展往往較難區(qū)分，若不及時鑒別，將會耽誤患者的治療，影響預(yù)后。

目前假性進展的機制尚無定論。有人認為，當(dāng)注射了PD-1/PD-L1抑制劑之后免疫系統(tǒng)活化，大量的T細胞和免疫調(diào)控細胞涌入腫瘤病灶區(qū)域。從影像學(xué)的角度，確實能夠見到腫瘤陰影面積增大。但是實際上這種腫瘤的增大是來源于免疫細胞的聚集，而不是腫瘤細胞的復(fù)制。這當(dāng)然是治療過程中的一個利好現(xiàn)象！

但目前還沒有明確的“假性進展”臨床評價標(biāo)準(zhǔn)。如果出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，那么基本可以認定是真正的病情進展。另外，由于免疫治療屬于系統(tǒng)性治療，因此假性進展多表現(xiàn)為多個病灶同時增大（除生理屏障外），但凡出現(xiàn)單個或某幾個病灶進展，多考慮為真進展。一定要鑒別“假性進展”的話，穿刺活檢是最為可信的了。假性進展時可以從檢測結(jié)果中十分明顯的看出免疫細胞進入腫瘤病灶中，繼而就可判斷非真實進展。此外，這類患者通常體感良好，腫瘤相關(guān)癥狀（乏力和食欲下降等）有改善。以下，小編例舉2個真實案例供大家借鑒。

①男性患者，47歲，有吸煙史，2017年5月診為NSCLC，伴肝及左側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移，無EGFR/ALK突變，PDL1＜1%。在使用立體定向放療（SRS）的同時，患者接受O藥+伊匹單抗（CTLA-4抑制劑）1mg/kg治療，1周后出現(xiàn)語言障礙及右側(cè)偏癱。MRI示腦水腫及腦病灶較前增大，患者使用地塞米松（4mg/8小時）治療，1周后病情顯著改善?；颊呃^續(xù)免疫治療，6周后水腫改善，病灶減小。

圖a及b為治療前腦轉(zhuǎn)移病灶及水腫

圖c及d為O藥+伊匹單抗治療1周后病灶增大及水腫加重

圖e及f為免疫治療8周后水腫消退及腦轉(zhuǎn)病灶穩(wěn)定。

②女性患者，57歲，吸煙史，2016年8月診為NSCLC，無EGFR/ALK突變，PDL1＜5%，患者用順鉑+ 長春瑞濱治療。次年3月患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)伴腦水腫，使用SRS治療。1月后，患者接受O藥+伊匹單抗治療，第一周期耐受性良好。七天后，患者出現(xiàn)構(gòu)音困難，MRI示腦病灶增大及彌漫性水腫?；颊呤褂玫厝姿?mg/8小時，一周后臨床癥狀緩解?；颊呃^續(xù)使用以上免疫治療方案，4周期后腦水腫明顯減小，腦病灶體積縮小。治療10周期后，患者肺部病灶達到PR，腦病灶未進展，且無需依賴激素治療。

圖a及b為治療前腦部病灶及水腫

圖c及d為免疫治療1周后腦病灶及水腫進展

圖e及f為免疫治療8周后腦轉(zhuǎn)移控制及水腫明顯減輕。

以上兩個案例中，患者出現(xiàn)假性進展后，經(jīng)激素治療緩解，再繼續(xù)使用免疫治療可以達到臨床PR。免疫治療出現(xiàn)進展時，關(guān)鍵在于如何區(qū)別假性及真實進展，及時對癥處理。

與超進展不同，假性進展并非實質(zhì)性腫瘤增大，臨床也不伴有癥狀加重或體能下降。然而，假性進展發(fā)生在腦部病灶時可出現(xiàn)腦水腫及神經(jīng)性癥狀。

以上案例也告訴我們兩點：

①假性進展也可以出現(xiàn)在腦部病灶；

②免疫治療（O藥+伊匹單抗）可以透過血腦屏障，對腦部病灶起到一定的控制作用。

①假性進展不伴有癥狀加重或體能下降，超進展則明顯加重癥狀；

②假性進展多為所有體外病灶同時進展，而超進展多為單發(fā)或數(shù)個病灶同時發(fā)；

③假性進展多無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，組織活檢可見免疫T細胞浸潤，而超進展為腫瘤實質(zhì)性增大。

臨床上，兩種現(xiàn)象的出現(xiàn)多給予緊急對癥處理，必要時加大類固醇激素用量可有效控制癥狀。