6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法，令腫瘤“聞風(fēng)喪膽”

2018年，WHO統(tǒng)計結(jié)果表明，目前癌癥的有效率為55%，其中6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的貢獻(xiàn)為27%，放射治療的貢獻(xiàn)為22%，化療和其他治療的貢獻(xiàn)為6%。6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法是通過激活、增殖患者體內(nèi)6種免疫細(xì)胞來對抗癌癥，雖發(fā)展晚，卻以前所未有的速度進(jìn)入臨床。近年來，它已發(fā)展成為癌癥治療的支柱，并有望最終成為治愈腫瘤的終極武器。

6種復(fù)合免疫療法之所以令全球科學(xué)家振奮，其中部分原因是因為一些接受過這些革命性抗癌治療的非常晚期的轉(zhuǎn)移性疾病患者也能夠獲得顯著和持久的反應(yīng)。以晚期NSCLC患者初始治療的臨床試驗長期結(jié)果顯示為例，23％的患者生活了5年或更長時間，而既往晚期NSCLC患者的5年生存率不足5％。

6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法中6種免疫細(xì)胞如何協(xié)同工作？

NK細(xì)胞可以抑制細(xì)菌和病毒入侵，清除癌變、病變、衰老細(xì)胞，具有預(yù)防癌癥和延緩機(jī)體衰老的功效，已被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為“人體的第一道屏障”。NK細(xì)胞又被稱為自然殺傷細(xì)胞，是人體第三類淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風(fēng)報信，就可以直接、快速地將外來異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）清除，但有時持有抗原的癌細(xì)胞也能逃脫。在人外周血中占淋巴細(xì)胞的5%-10%，作為免疫系統(tǒng)的核心部分，NK細(xì)胞是人體內(nèi)最有價值的先天性免疫細(xì)胞。

殺手T細(xì)胞能破壞攜帶有證明自己“身份證”的癌細(xì)胞。但是，在多數(shù)情況下，癌細(xì)胞會隱藏掉證明自己的“身份證”，所以殺手T細(xì)胞無法完全擊碎癌細(xì)胞，同時殺手細(xì)胞也被稱為CTL細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴球）。

樹突細(xì)胞是已知體內(nèi)功能最強(qiáng)、唯一能活化靜息T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞，相當(dāng)于是免疫系統(tǒng)的司令部，它能夠識別癌細(xì)胞，并將癌細(xì)胞的抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，使數(shù)量龐大的淋巴細(xì)胞能夠識別癌細(xì)胞，命令更多的淋巴細(xì)胞去攻擊帶有相應(yīng)抗原的癌細(xì)胞。因此，通過大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

NKT細(xì)胞能解決殺手T細(xì)胞和NK細(xì)胞的問題，擁有兩種性質(zhì)的新型淋巴球。能找出未持「證」的癌細(xì)胞并攻擊、擊碎。是癌癥治療的終極武器，亦能修復(fù)因抗癌藥或放療而受傷的細(xì)胞。

γ?ΔT細(xì)胞是攻擊癌細(xì)胞的另一個主要力量，成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后，分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞，如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等，T細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng)，可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。γ?ΔT細(xì)胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。

與傳統(tǒng)治療的作用機(jī)制不同，6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的獨特性在于其療效上的持久應(yīng)答及長期生存，應(yīng)答模式上的非常規(guī)延遲應(yīng)答及假性進(jìn)展，由于非常規(guī)應(yīng)答模式可能需要的新的評估終點，以及其獨特的免疫治療相關(guān)的副作用（irAE）。

免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs）可能是最有前景的免疫療法。與化療和靶向治療的作用機(jī)制不同，ICIs直接作用于自身免疫系統(tǒng)，阻斷免疫檢查點（如PD-1）及其配體的結(jié)合，重新激活T 細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答，以達(dá)到抗腫瘤的作用。

1.持久應(yīng)答及長期生存

抗腫瘤免疫反應(yīng)是一個循環(huán)的過程，隨著時間的推移可以繼續(xù)增強(qiáng)和擴(kuò)大，T細(xì)胞進(jìn)一步識別腫瘤抗原并分化為成熟記憶T細(xì)胞。即使不存在腫瘤抗原刺激，也能殺死腫瘤細(xì)胞。長期的識別和免疫記憶有助于維持抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而獲得長期的生存效益。

抗腫瘤免疫應(yīng)答不斷循環(huán)持續(xù)

免疫記憶

許多臨床研究進(jìn)一步證明了ICIs持久應(yīng)答及長期生存的特點。6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的臨床試驗的生存曲線呈“長尾巴”狀，而且未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者生存時間較長。

長期生存：目前肺癌免疫治療隨訪時間最長的生存數(shù)據(jù)來自nivolumab的CA209-003研究。其5年的隨訪結(jié)果表明，nivolumab單藥治療晚期NSCLC的5年生存率高達(dá)16%，相對于傳統(tǒng)治療提高了3倍。

CA209-003研究中的OS獲益

此外，nivolumab全球III期臨床試驗——CheckMate017/057的3年隨訪顯示，鱗狀、非鱗狀晚期NSCLC患者二線使用nivolumab的3年生存率分別為16%和18%。

CheckMate017和CheckMate057研究中的OS獲益

今年在ASCO公布的keynote-001研究的4年隨訪顯示，與docetaxel相比，pd-1抑制劑pembrolizumab可以提高晚期NSCLC患者的4年生存率。此外，101名患者接受了一線治療，其中一線和后線治療的4年生存率分別為27.2%和16.4%。PD-L1陽性的NSCLC患者，無論是初治還是后續(xù)治療，經(jīng)pembrolizumab治療均可延長其生存期。

Keynote-001研究中，不同PD-L1表達(dá)水平的OS獲益

持久應(yīng)答：CA209-003研究中，75%的患者在經(jīng)過nivolumab治療后沒有接受其他治療，在最后一次隨訪中也未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。checkmate017研究中，使用nivolumab的鱗狀NSCLC患者的3年中位緩解時間（DoR）為25.2個月，26%的患者在3年隨訪時中仍然處于持續(xù)緩解狀態(tài)。

CheckMate 057研究表明，非鱗狀NSCLC患者的DoR隨著隨訪時間的延長而增加（1年隨訪時DoR為17.2個月，3年隨訪時DoR增加到18.3個月），23%的患者在3年隨訪時仍然處于免疫應(yīng)答狀態(tài)。

Checkmate 003/keynote-010研究表明，治療2年后，使用PD-1抑制劑治療2年后停藥，大多數(shù)患者仍可產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Checkmate 069研究表明， nivolumab和ipilimumab聯(lián)合使用治療黑色素瘤，即使因毒性反應(yīng)而停用藥物，治療效果仍然可以持續(xù)一段時間。

2.非常規(guī)應(yīng)答模式

傳統(tǒng)的癌癥治療后會導(dǎo)致三種腫瘤體積或徑向改變：腫瘤體積或單個直徑縮?。ㄓ行В?；腫瘤生長（疾病進(jìn)展）；腫瘤體積或徑向不變（穩(wěn)定）。相比較而言，免疫治療會增加延遲應(yīng)答和假性進(jìn)展兩種模式。

延遲應(yīng)答：臨床上將治療12周之后出現(xiàn)治療療效的現(xiàn)象歸類為延遲應(yīng)答。藥物化療療效快，可根據(jù)臨床給藥1～2輪后的臨床療效直接預(yù)測化療方案完成后的療效。由于免疫治療獨特的作用機(jī)制，在治療后可能不會立即引起可測量到的腫瘤收縮，而是在數(shù)周至數(shù)月后才生效。一般來說，免疫治療延遲應(yīng)答的比例很低。例如，checkmate 017/057和keynote-001研究表明，總體上看，免疫治療的起效的時間與化療基本相同，平均值約為2.2個月左右。

假性進(jìn)展：免疫治療后，一些患者在放射學(xué)檢查時可能觀察到腫瘤病灶增大或出現(xiàn)新的病灶。經(jīng)活檢證實，壞死或T細(xì)胞浸潤伴隨著腫瘤負(fù)荷的減少，然后病灶繼續(xù)縮小。這種非常規(guī)的臨床現(xiàn)象被認(rèn)為是假性進(jìn)展。

假性進(jìn)展

同樣地，假性進(jìn)展在免疫治療中并不常見。一項對接受PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者的3年回顧性研究發(fā)現(xiàn)，228例患者中有50例（9%）發(fā)生假性進(jìn)展。AK研究中，3.6%的患者發(fā)生了假性進(jìn)展，在進(jìn)展后繼續(xù)接受atezolizumab治療后7%的患者靶病灶持續(xù)縮小（進(jìn)展后縮小>30%），49%的患者在持續(xù)使用atezolizumab治療后靶病灶穩(wěn)定。CheckMate066\067匯總分析顯示，在進(jìn)展后繼續(xù)接受nivolumab治療后28%的黑色素瘤患者靶病灶收縮率大于30%。

我們可以從身體狀況、系統(tǒng)癥狀、腫瘤增大癥狀、腫瘤大小（基線、新病灶、活檢）等方面識別疾病進(jìn)展（PD）和假性進(jìn)展。例如，通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶增大，但患者的PS評分并沒有下降，癥狀也沒有惡化，這可能是一個假性進(jìn)展。另外，通過活檢可以發(fā)現(xiàn)PD的病灶增大是由于腫瘤細(xì)胞增生，而假性進(jìn)展則是由于T細(xì)胞的浸潤。

疾病進(jìn)展和假性進(jìn)展的區(qū)別

3、適宜的評價標(biāo)準(zhǔn)

由于腫瘤免疫治療的特點，根據(jù)傳統(tǒng)的療效評價體系（WHO標(biāo)準(zhǔn)和Recist標(biāo)準(zhǔn)）對腫瘤免疫治療療效進(jìn)行評價，往往會由于腫瘤體積無明顯變化而得出無效的結(jié)論。例如，使用Recist標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定為PD，但繼續(xù)治療后腫瘤進(jìn)一步縮小。因此，傳統(tǒng)的WHO標(biāo)準(zhǔn)和Recist標(biāo)準(zhǔn)已不適用于腫瘤免疫療法。腫瘤免疫療法需要一個更合理、更可行的新的評價標(biāo)準(zhǔn)。

目前，irRC標(biāo)準(zhǔn)和iRICOST標(biāo)準(zhǔn)常用于腫瘤免疫療法的療效評價，這兩個標(biāo)準(zhǔn)分別從WHO和Recist標(biāo)準(zhǔn)中得到了改良。當(dāng)靶病灶進(jìn)展并出現(xiàn)新病灶時，都需要再次確認(rèn)才能評估為PD。對于影像學(xué)PD，irRC標(biāo)準(zhǔn)要求4周內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)，iResist標(biāo)準(zhǔn)要求4-8周內(nèi)再確認(rèn)。

然而，這兩個評價標(biāo)準(zhǔn)仍存在局限性。例如，irRC標(biāo)準(zhǔn)具有測量的變異性，通過二維測量來量化腫瘤負(fù)荷，出現(xiàn)25%的增加才會被定義為PD，但二維測量具有變異性。另一個限制是irRC或iRICOST標(biāo)準(zhǔn)對確認(rèn)PD的時間范圍造成的。由于假性進(jìn)展和延遲應(yīng)答的時間范圍可能比目前假設(shè)的要廣，假性進(jìn)展可能會在確診為irRC-PD或iRICOST-PD后出現(xiàn)。