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臨床實(shí)驗(yàn)室科學(xué)的重要評論 《敗血癥的生物標(biāo)志物》 敗血癥是對有時候是一個其他的普通感染的不一般全身性反應(yīng)，它可能代表了一個被免疫系統(tǒng)對傷害響應(yīng)的模式。一個高炎癥響應(yīng)被存在多個器官功能失調(diào)的免疫抑制相追隨，病人對醫(yī)院感染敏感。診斷敗血癥的生物標(biāo)志物會可以早期介入，盡管主要支持，可減少死亡的風(fēng)險。雖然乳酸是近期最常見使用的生物標(biāo)志物去確認(rèn)敗血癥，其他的生物標(biāo)志物可協(xié)助增強(qiáng)乳酸的有效性；這些包括敗血癥的高炎癥相的標(biāo)志物，如促-炎癥的細(xì)胞因子和趨化因子；蛋白如CRP和降鈣素原，是對感染和炎癥響應(yīng)合成的；和中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活。近期，敗血癥的免疫抑制相的標(biāo)志物，如，已經(jīng)檢查了抗炎癥的細(xì)胞因子，和單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞細(xì)胞表面標(biāo)志物的改變。在多個標(biāo)志物組合的促-和抗-炎癥生物標(biāo)志物的結(jié)合可協(xié)助證實(shí)病人在器官功能失調(diào)前，正發(fā)展為嚴(yán)重?cái)⊙Y，已經(jīng)太晚了。綜合創(chuàng)新方式去治療免疫抑制相的靶向，這些生物標(biāo)志物可協(xié)助減少與嚴(yán)重?cái)⊙Y有關(guān)的的死亡率，盡管支持措施取得了進(jìn)展，依然很高。 引言 敗血癥是對有時是普通感染的不尋常的全身反應(yīng)。認(rèn)識到自從古代作為一個死亡的威脅，敗血癥依然是一個潛在的致命并發(fā)癥。在過去的10年里，許多醫(yī)院已經(jīng)開始接受為管理敗血癥病人的存活敗血癥活動的建議，他們已經(jīng)看到死亡率從約37%下降為30%。但是，這還是依然是不可接受地高。醫(yī)院住院病人的敗血癥的發(fā)生率，幾乎是相同時間的兩倍，敗血癥現(xiàn)在也在急診部（ED）的門診病人予以關(guān)注，特別是上呼吸道抱怨。因?yàn)槔先颂幱陲L(fēng)險增加，看來敗血癥將成為人口老化更大的問題。我們沒有完全理解敗血癥的病原學(xué)，還沒有特定的治療。所以，很重要的是要識別它早期，這樣已經(jīng)顯示的支持成功的檢測，要盡可能盡早實(shí)施。
原先的敗血癥模式是對內(nèi)毒素的免疫響應(yīng)，是在格蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的脂多糖（lipopolysaccharide）。內(nèi)毒素是與病原體有關(guān)的分子模式（PAMP，pathogen-associatedmolecular pattern）一個出色示例。先天固有的免疫細(xì)胞如macrophage巨噬細(xì)胞具有受體，可識別不同類型的PAMP。細(xì)胞表面的Toll-likereceptor Toll樣受體（TLR）和外源凝集素受體識別了各種細(xì)菌在細(xì)胞外空間的物質(zhì)。事實(shí)上，LPS的受體是在動物中發(fā)現(xiàn)的第一個TLR。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)其他類型的受體，識別了肽聚糖和/或核酸。當(dāng)被細(xì)菌配體占有時，這些受體刺激巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6。這三個促-炎癥的細(xì)胞因子產(chǎn)生了一個全身性炎癥響應(yīng)，是早期敗血癥的特征，在許多年里醫(yī)師相信，敗血癥基本上代表了一個不尋常的穩(wěn)健反應(yīng)，是先天性免疫系統(tǒng)對細(xì)菌感染的的一部分。
1991年一個協(xié)同會議，確定了“敗血癥”作為一個感染與兩個或以上的特征的綜合，這些特征被稱為（SIRS）：體溫升高、脈搏加快、呼吸率加快、以及不正常的白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。對該原先定義的更新，發(fā)表于2003年，擴(kuò)展了包括在急診疾病中通?？吹降钠渌盘柡桶Y狀的指標(biāo)（表1）。另外，更新建議了，在強(qiáng)烈地疑似感染時，即使如果缺少證明文件下，醫(yī)師可做出敗血癥診斷。這個改變反映了事實(shí)，它經(jīng)常非常難以證實(shí)某病人的一個感染，依據(jù)特征的臨床指針和癥狀，使得使用較早的定義做出診斷有問題。它也突出了，事實(shí)是，無論感染的性質(zhì)，大多敗血癥的臨床特征很相似。在敗血癥下的病人，他看來免疫響應(yīng)，沒有刺激的微生物，是問題。 表1 敗血癥的定義 SIRS的指標(biāo) 要求有下列的兩個或更多的：
敗血癥 = 感染 SIRS 嚴(yán)重?cái)⊙Y = 敗血癥 器官衰竭的證據(jù)。 附：2001年更新了定義，強(qiáng)調(diào)了不要求對敗血癥診斷感染的文件記錄，如果存在強(qiáng)烈的疑似。外加的指標(biāo)，如精神狀態(tài)的變化、水腫、不是糖尿病的高血糖癥、和升高的CRP或升高的PCT等，也包括在內(nèi)。參見Wang等[3]和Ulevitch和Tobias[4]。 大多研究者信任Dr Roger C.Bone的認(rèn)識，旺盛的較高炎癥SIRS（全身性炎癥反應(yīng)綜合征）有更多的敗血癥。Bone協(xié)助強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)償性抗炎癥反應(yīng)綜合征”的重要，這些被稱為CARS（Compensatory Anti-Inflammatory ResponseSyndrome），經(jīng)常跟隨了高炎癥相，特別在發(fā)展為被稱為的“嚴(yán)重”敗血癥的病人（圖1）。在嚴(yán)重?cái)⊙Y，廣泛性的器官功能失調(diào)的證據(jù)也存在。這可包括：肺部、肝臟和/或腎損害，以及認(rèn)知障礙。所以被稱為敗血癥休克，這樣的病人傷害到心血管衰竭，并經(jīng)常對液體補(bǔ)充和血管加壓藥物治療沒有反應(yīng)，經(jīng)常為嚴(yán)重?cái)⊙Y的終極事件。 圖1 敗血癥可分為兩個階段，隨著感染，由SIRS（全身性炎癥響應(yīng)綜合征）確定的一個較高炎癥階段。這可決定或病人會進(jìn)展到被稱為的嚴(yán)重?cái)⊙Y。在這個階段，有CARS（補(bǔ)償性抗炎癥響應(yīng)綜合征）的證據(jù)，伴隨免疫抑制和多器官的衰竭。這也會決定，特別伴隨相應(yīng)的支持，但它經(jīng)常導(dǎo)致死亡。
嚴(yán)重?cái)⊙Y的器官衰竭原因尚不清楚，但是，它類似于多器官功能障礙綜合征（MODS，multipleorgan dysfunction syndrome），可在存活的系列外傷性傷害的病人中看到。許多研究者現(xiàn)在考慮，敗血癥和外傷性后MODS二者，代表了對嚴(yán)重?fù)p害有相同的一成不變的免疫響應(yīng)。在這個范例中，對PAMP響應(yīng)的先天性免疫系統(tǒng)初始產(chǎn)生了促-炎癥狀態(tài)，或在組織傷害的情況下，對于類似分子的響應(yīng)，被稱為與傷害有關(guān)的分子模式（DAMP，damage-associatedmolecular patterns），來自傷害的宿主細(xì)胞導(dǎo)出的。大多病人，這個促-炎癥得響應(yīng)是自我限制的，即使在缺乏有效治療下。但是，在發(fā)展為敗血癥的病人中，響應(yīng)被夸大（或“較高炎癥”），和導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的補(bǔ)償性向下調(diào)節(jié)。不清楚的是，為什么在一些病人中會遭遇，而有些病人卻沒有。一個重大的風(fēng)險因子看來是一些程度的已有的免疫功能失調(diào)。例如，老年人（通常具有一定程度的免疫缺陷）和免疫抑制的病人二者具有較高的敗血癥的發(fā)生率，以及較高的死亡率。一些其他潛在的因子或遺傳傾向也會涉及。這個主題近期由Chung和Waterer做了綜述。
由于敗血癥的發(fā)病原已經(jīng)隨時間演變了，對敗血癥已經(jīng)試了不同治療方式，不同的生物標(biāo)志物已經(jīng)被用于敗血癥的診斷和監(jiān)視治療。1980年代的最初關(guān)注是早期較高炎癥階段，和大劑量皮質(zhì)類固醇是敗血癥治療的重要組分。TNF、IL-1β和IL-6，這三個促-炎癥的細(xì)胞因子，產(chǎn)生SIRS，以及CRP，該蛋白組固定下來的成員，被IL-6上調(diào)在肝臟合成，所有被研究的為潛在的生物標(biāo)志物。在1990年代，研究者發(fā)現(xiàn)了降鈣素原（PCT）的水平，這是降鈣素激素的前提，在細(xì)菌感染病人中升高，它成為另一個潛在的生物標(biāo)志物。CRP和PCT二者的升高被加到2003年對敗血癥定義的更新。然后，在過去的10年早期，深入研究嚴(yán)重?cái)⊙Y和敗血癥休克的“目標(biāo)導(dǎo)向”的治療，使用了升高的乳酸水平以指導(dǎo)治療[14]，得到了在監(jiān)視處于形成敗血癥的病人的乳酸水平，成為標(biāo)準(zhǔn)做法。近期，作為治療靶向，敗血癥的抗炎癥階段已經(jīng)開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)，試圖檢出與免疫系統(tǒng)下調(diào)關(guān)聯(lián)的變化的新生物標(biāo)志物也在研究中。
沒有一個簡單的敗血癥生物標(biāo)志物會是理想的，但是許多是有幫助的，至少證實(shí)危急疾病病人上，他們需要更仔細(xì)地監(jiān)視，這樣以便盡快地診斷和治療。本綜述討論了所有類型被提議的敗血癥的生物標(biāo)志物，將試圖將它們放在敗血癥的不同階段和靶向治療方式上進(jìn)行討論。
促-炎癥細(xì)胞因子作為敗血癥較高炎癥階段的標(biāo)志物 TNF、IL-1β、和IL-6細(xì)胞因子，解調(diào)了先天性免疫系統(tǒng)對傷害或感染的初始反應(yīng)。TNF和IL-1β二者激活了內(nèi)皮細(xì)胞，吸引循環(huán)的多形核白細(xì)胞（PMN）到炎癥點(diǎn)現(xiàn)場。它們也進(jìn)入循環(huán)，造成發(fā)熱和其他全身性的癥狀。IL-6增強(qiáng)了肝臟產(chǎn)生急性相的反應(yīng)素，包括CRP，也刺激了骨髓內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生的變化，所以產(chǎn)生了更多的多形核白細(xì)胞（PMN）。所以，這三個細(xì)胞因子基本上負(fù)責(zé)了SIRS的特征，與可能是潛在地用作敗血癥的生物標(biāo)志物（圖2）。 圖2 敗血癥開始于或是感染或是組織傷害。來自入侵的有機(jī)物的PAMP（與病原體有關(guān)的分子模式）、或來自傷害的組織細(xì)胞的DAMP（與傷害有關(guān)的分子模式）（或二者），被巨噬細(xì)胞受體如TLR的識別。這造成產(chǎn)生促-炎癥的細(xì)胞因子，如TNF、IL-1β、與IL-6以及趨化因子，如IL-8和MCP-1（單核細(xì)胞趨化因子）。IL-6刺激了肝臟產(chǎn)生CRP和補(bǔ)體蛋白。在干擾和傷害二者的刺激下，體內(nèi)許多細(xì)胞也產(chǎn)生了PCT。
TNF和IL-1β水平二者在與內(nèi)毒素有關(guān)的格蘭-陰性敗血癥中升高。實(shí)際上，將TNF（或IL-1β）注射給實(shí)驗(yàn)動物，是與內(nèi)毒素一樣有效，去誘導(dǎo)敗血癥休克。但是，預(yù)先處理的TNF水平?jīng)]有出現(xiàn)在使用抗-TNF抗體治療的臨床試驗(yàn)中影響的結(jié)果。給予IL-1β的水平相當(dāng)于TNF的沒有升高，在形成敗血癥中IL-1β的角色，與關(guān)聯(lián)的IL-1α，和天然發(fā)生的IL-1受體拮抗劑，依然有些l爭議。因某些原因，無論TNF還是IL-1β，均沒有成為敗血癥的重要生物標(biāo)志物。
三個重要的促-炎癥的細(xì)胞因子中，IL-6已經(jīng)得到了最多的關(guān)注。它較其他兩個細(xì)胞因子有較可靠的度量，它還具有其他潛在的臨床用途，如診斷自身免疫類風(fēng)險疾病的診斷和管理。不像TNF和IL-1β，免疫檢測，包括一些被指定在病人床邊進(jìn)行的檢測，已經(jīng)有商品可用。但是，像TNF和IL-1β，IL-6對敗血癥不特異，它作為敗血癥的生物標(biāo)志物的主要角色，看來是預(yù)后，不是診斷。許多研究已經(jīng)顯示了，在敗血癥病人中IL-6水平的升高與增加死亡率有關(guān)。在急性敗血癥腹膜炎（盲腸結(jié)扎穿刺或CLP）的小鼠模式中，IL-6水平不僅預(yù)示了存活，但也能夠針對那些從治療中獲益最多的老鼠。而且也已經(jīng)展現(xiàn)了它甚至更有價值。這樣，IL-6符合了一個敗血癥理想的生物標(biāo)志物要求之一，因?yàn)樗勺C實(shí)那些正處于形成嚴(yán)重?cái)⊙Y增加風(fēng)險中的敗血癥病人，因此需要支持的治療。 另一組促-炎癥細(xì)胞因子，已經(jīng)被研究作為敗血癥的生物標(biāo)志物的，是趨化細(xì)胞因子，稱為趨化因子。盡管對趨化因子的分類是依據(jù)它們的氨基端的半胱氨酸殘基的安排，它們依據(jù)功能有兩個主要的類型。歸巢趨化因子協(xié)助組織適合的免疫體系，特別在次級淋巴組織，在炎癥的趨化因子在炎癥點(diǎn)攻擊PMN（多形核白細(xì)胞）和單核細(xì)胞，增強(qiáng)它們通過血管壁的移動。所以，許多炎癥趨化因子是敗血癥潛在的生物標(biāo)志物，有些已經(jīng)被顯示了優(yōu)于IL-6。這些包括趨化因子IL-8用于敗血癥的診斷，和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）為預(yù)示敗血癥的死亡率。盡管它促進(jìn)了炎癥，通過吸引單核細(xì)胞到損害的或感染的點(diǎn)，MCP-1也會促進(jìn)合成IL-10，這是一個抗炎癥的細(xì)胞因子，在后面討論。正因如此，MCP-1可代表涉及敗血癥從促-炎癥階段到免疫抑制階段下的關(guān)鍵元素。
PCT和CRP二者蛋白是感染和/或炎癥反應(yīng)下產(chǎn)生的蛋白。它們可能出了乳酸外。為診斷和管理敗血癥病人中，使用的臨床檢測中最廣泛使用的標(biāo)志物。
CRP是感染和炎癥明確的生物標(biāo)志物。它是一組急性相反應(yīng)素以往提及的蛋白之一，在肝臟被IL-6上調(diào)合成。一些這樣的蛋白起著一個支持的角色，并增強(qiáng)炎癥（如，補(bǔ)體），而其他看來是預(yù)防宿主來自炎癥組織的傷害（如，蛋白水解酶的抑制劑）。在急性炎癥中CRP的角色還不完全清楚。它可結(jié)合微生物（和被損害的宿主細(xì)胞）的磷脂成分，促進(jìn)它們被巨噬細(xì)胞除去。因?yàn)镃RP的水平在急性炎癥時，較其他急性相反應(yīng)素的上升要更加顯著，該檢測已經(jīng)被用了許多年，去指示是否存在顯著炎癥或干擾疾病，特別在兒科和，最近，作為炎癥的生物標(biāo)志物，伴隨著動脈粥樣硬化和心血管疾病。盡管它很低的特異性會是它作為成年人的敗血癥的生物標(biāo)志物主要的缺點(diǎn)；通常被用于過篩早期敗血癥的癥狀（發(fā)生在生命的第一個24小時），因?yàn)樗撵`敏度被考慮在這個情況下是非常高的。CRP也經(jīng)常被用于監(jiān)視手術(shù)后的病人；與手術(shù)前相比水平典型地升高，但若沒有手術(shù)后感染，CRP下降很快。
正五聚蛋白3（Pentraxin 3）是另一個在結(jié)構(gòu)上相似于CRP的蛋白，主要由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，而不是肝臟。像CRP那樣，PTX3升高的水平已經(jīng)被顯示與敗血癥的嚴(yán)重性相關(guān)。但是，它在非感染的炎癥問題時也升高，所以它沒有超過CRP。 在過去的幾年里，PCT的廣泛可用，也有些減少了CRP作為敗血癥生物標(biāo)志物的重要性。PCT是成熟降鈣素的前體，降鈣素是一個在人類中沒有顯著生理作用的激素，但是能降低血漿該的水平，當(dāng)作為藥物使用時。在1990年代早期，研究者發(fā)現(xiàn)在侵入的細(xì)菌感染的病人中有升高的PCT水平。以后研究展現(xiàn)了整個人體的的許多組織，不就是感染的局部處的細(xì)胞產(chǎn)生PCT，PCT是全身性反應(yīng)的一部分，導(dǎo)致嚴(yán)重?cái)⊙Y。像CRP那樣，PCT也具有促-炎癥的作用。PCT已經(jīng)被一個專家組推薦，為形成了新感染的危急疾病病人中有用的檢測項(xiàng)目，大多市售可用的PCT檢測已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)，特別作為在入住ICU的第一天的危急疾病病人進(jìn)展為嚴(yán)重?cái)⊙Y的，有助于評估風(fēng)險。
在過去的10年里，許多研究已經(jīng)探索PCT的診斷有用性，通常將它與CRP比較。開始時，發(fā)現(xiàn)PCT，不驚訝地，在細(xì)菌感染上較CRP敏感和特異得多，許多近期研究已經(jīng)展現(xiàn)了，有助于預(yù)示危急疾病病人的血液培養(yǎng)結(jié)果。是否PCT在診斷敗血癥上較CRP更靈敏和特異，依然在爭論。盡管比較兩個標(biāo)志物報告的評價、在病人群體和使用的判斷限的差異、以及其他因素，已經(jīng)阻礙了得到任何明確的協(xié)同。
為診斷敗血癥發(fā)表的研究比較了PCT和CRP的僅有大型的薈萃分析，Uzzan等反對診斷細(xì)菌感染的報告。這些作者收集了49個研究，其中15個同時評估了PCT和CRP二者。他們的結(jié)論是，兩個檢測項(xiàng)目很有效，盡管PCT的金odd 比率（14.69），顯著高于CRP（5.43）。Q值也是PCT高于CRP（0.78對0.71）。2010年，作為較小的薈萃分析的一部分，Yu等證實(shí)了九個試驗(yàn)，比較了PCT和CRP，全部用于晚發(fā)性新生兒敗血癥的診斷。研究的四個要求感染的文件記錄，在這些中，混合的靈敏度PCT高于CRP（72%對55%，p＜0.05）；作者評論為，在新生兒感染中，因PCT水平可能上升較CRP早一些所致?；旌咸禺愋?、odd比率和Q值等也是PCT較高，但是沒有統(tǒng)計(jì)意義。在五個試驗(yàn)中評價了兩個生物標(biāo)志物，沒有要求有感染的證據(jù)，PCT的總準(zhǔn)確度較高，但是再次沒有統(tǒng)計(jì)顯著性。在2011年，少量報告比較了燒傷病人的兩個生物標(biāo)志物的薈萃分析，沒有顯示任何一個更好。
2007年Tang等發(fā)表一個研究的薈萃分析，觀察PCT對診斷敗血癥的能力，沒有與CRP比較。這些研究這收集了672個報告，其中18個被考慮適合做分析。很高拒絕率主要因他們淘汰了沒有提供敗血癥病人的感染的證據(jù)。因?yàn)楝F(xiàn)在一般接受的是，檢出菌血癥不是做出敗血癥臨床診斷的前提，拒絕這樣的研究，已經(jīng)提出了作為他們的結(jié)論的重大批評，即PCT不能準(zhǔn)確地將危急疾病病人，從SIRS中區(qū)分出敗血癥。盡管如此，除了許多有利的臨床研究和被EDA批準(zhǔn)的特定指示外，多個關(guān)于處于形成嚴(yán)重?cái)⊙Y風(fēng)險下的病人分層中使用PCT的問題，依然要去解決。
盡管不太可能比CRP在全身性炎癥但不是敗血癥的病人中那樣升高，PCT的升高并不像曾經(jīng)認(rèn)為的那樣具有感染特異性。這個生物標(biāo)志物在許多沒有感染下的下升高，特別在創(chuàng)傷后。所以，為診斷敗血癥（或敗血癥風(fēng)險）的一個通用的判斷限可能是不合理的。例如，用于確定敗血癥風(fēng)險的PCT判斷限，危急疾病病人入住在ICU病房來自外科服務(wù)的，要高于那些來自醫(yī)學(xué)服務(wù)的病人。這樣的觀察支持了意見，我們稱為敗血癥的情況，會代表了一個免疫系統(tǒng)對于任何種類傷害部分的一個老一套的反應(yīng)，無論是否為感染。
另一個大多臨床研究PCT對診斷敗血癥的準(zhǔn)確度的問題是，對入住ICU大多關(guān)聯(lián)PCT水平與或是以后敗血癥診斷的，或與整個死亡率關(guān)聯(lián)。PCT水平可能在敗血癥發(fā)展期間早期發(fā)生變化，并且測試的預(yù)測能力可能僅在患者病程的后期顯著。結(jié)果，盡管低水平會在排除敗血癥風(fēng)險上有幫助，因?yàn)樗母哧幮灶A(yù)期值，在危急疾病病人的初始升高水平會是誤導(dǎo)。多個研究試圖強(qiáng)調(diào)這個問題，通過在整個時間內(nèi)監(jiān)視PCT，觀察趨勢，會較住院時的初始在水平更有預(yù)期性。大多相應(yīng)的這些是一個大型的隨機(jī)化試驗(yàn)，被稱為降鈣素原和生存研究（PASS）。
這個試驗(yàn)檢查了，是否可了解在危急護(hù)理中被監(jiān)視的病人PCT水平，導(dǎo)致早期檢出敗血癥，以及更有效的治療。不幸的是，結(jié)果沒有支持這個方式使用PCT結(jié)果，而且諷刺地，PCT組的病人住院時間更長。這個研究的作者開始推斷，對升高的PCT水平的病人觀察到暴露在廣泛使用廣譜抗生素具有危害，他們近期報告了，腎功能實(shí)際上已經(jīng)危害到較大的程度。單一PCT的升高應(yīng)可能沒有導(dǎo)致危急疾病病人的加重治療，特別在治療主要在添加廣譜抗生素上。這個觀察很有趣，因?yàn)榻谡谘芯拷档蚉CT水平，作為一個工具去確定，對在住院病人因特定感染治療的，停止使用抗生素。薈萃分析審核了大量臨床試驗(yàn)，已經(jīng)導(dǎo)入抗生素的管理計(jì)劃中確認(rèn)PCT的角色，這是近期Scheutz等發(fā)表的。未來，這個會轉(zhuǎn)而讓PCT作為實(shí)驗(yàn)室檢測主要利用。
文章來源：馮仁豐 |
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